一种克拉霉素的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种克拉霉素的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：制备红霉素肟，制备肟醚化硅烷化物；选择性甲基化；脱保护；克拉霉素纯化，取克拉霉素粗品溶于纯水、二氯乙烷、异丙醇混合溶剂，先真空加热至60℃溶解，迅速冰浴析出，得到克拉霉素。选用了更为合适的重结晶溶剂，使得克拉霉素的分离更加高效。本发明专利技术制备红霉素肟的制备过程中通过采用DMSO/乙醇混合物溶剂，大大简化了合成工艺，获得了更高的收率。制备克拉霉素的过程中，采用了新型的相转移催化剂，同时，克拉霉素纯化的过程中采用了更为合适的重结晶溶剂，仅仅一次重结晶，就可以获得纯度99.5％的克拉霉素，收率可达到87％以上。87％以上。

【技术实现步骤摘要】
一种克拉霉素的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种克拉霉素的制备方法，尤其涉及一种可以高效制备克拉霉素的方法。

技术介绍

[0002]克拉霉素是红霉素的衍生物，20世纪90年代初由日本大正公司开发成功，并以商品名Clarith注册。尔后，大正公司首先将其技术转让给美国雅培公司生产。1990年在爱尔兰、意大利上市，1991年10月获FDA批准定为IB类新药上市，商品名Biaxin，1993年以Klacid在中国香港上市，在欧洲和亚洲的商品名为克拉仙，已在全球50多个国家上市，市场用量稳步增长，并在临床中发挥了重要作用。克拉霉素及其片剂、目前生产的剂型还有颗粒剂、分散片、缓释片、注射剂和干混悬剂。
[0003]现有技术中，所采用的合成方案难以获得高收率的目标产物。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是为解决现有技术的不足，提供了一种克拉霉素的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0005](1)制备红霉素肟
[0006]向反应瓶中加入DMSO/乙醇混合物溶剂，开动搅拌，加入盐酸羟胺，控制温度至25℃，缓慢加入碳酸氢铵，调节PH值在6.5，加入硫氰酸红霉素，内温升至45℃，搅拌反应3h后，完毕，降温至0℃，在甲醇中沉淀。
[0007](2)制备克拉霉素
[0008]第一步：制备肟醚化硅烷化物
[0009]常压下，于氮气置换后的反应釜内加入一定量的干燥的红霉素肟再加入其5倍质量的二氯甲烷、其25％
‑
30％的吡啶盐酸盐，搅拌溶解至清，降温到10
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15℃，加入其35％
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40％的2
‑
乙氧基丙烯，搅拌反应0.5
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1小时，然后降温到0
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5℃，加入其35％
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40％的咪唑，保持0
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5℃滴加其45％
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50％的三甲基氯硅烷，加完后搅拌10
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30分钟，加其3倍体积的水，用30％液碱调节PH值到9.5
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10，后静置分层，水层加二氯甲烷反提，合并二氯甲烷层，分别加水、盐水洗涤，后加热浓缩，至无二氯甲烷流出后，带真空抽净残余二氯甲烷和残余水分。便得到肟醚化硅烷化物。
[0010]第二步：选择性甲基化
[0011]将上一步所得的肟醚化硅烷化物中加入5倍量的甲基叔丁基醚和甲基四氢呋喃1:1的混合溶媒，搅拌溶解至清加入红霉素肟的20％的溴甲烷和0.5％的相转移催化剂，降温到10
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15℃，逐渐加入红霉素肟的11％的氢氧化钾钠混合碱，加完后搅拌反应0.5
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1小时甲基化反应完毕，加水洗涤生成的盐分，水层加甲基叔丁基醚反提后去废水处理，有机层加热浓缩回收溶剂，残余溶剂用真空抽净。
[0012]第三步:脱保护
[0013]将上一步所得的中间甲基化物在不断搅拌情况下，加入红霉素肟4倍量的乙醇和22％的乙酸，溶解后加红霉素肟3倍量的水和其60％亚硫酸氢钠，缓慢加热到60
‑
70℃保温反应3小时后降温到50℃，维持搅拌加10％液碱调节PH9.5
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10，有大量固体析出，过滤后加水洗涤得克拉霉素粗品。
[0014](3)克拉霉素纯化
[0015]取克拉霉素粗品溶于纯水、二氯乙烷、异丙醇混合溶剂，先真空加热至60℃溶解，迅速冰浴析出，得到克拉霉素。
[0016]所述DMSO/乙醇混合物溶剂中DMSO与乙醇的体积比为1:0.8
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1.4。
[0017]所述DMSO/乙醇混合物溶剂中DMSO与乙醇的体积比为1:1。
[0018]所述DMSO/乙醇混合物溶剂的用量为硫氰酸红霉素质量的80％
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150％。
[0019]所述相转移催化剂为季铵盐。
[0020]所述相转移催化剂为季铵盐，所述季铵盐采用2
‑
三氟甲基苄基氯与1,6
‑
二溴己烷按摩尔比1:2反应制备得到。
[0021]所述纯水、二氯乙烷、异丙醇混合溶剂中纯水、二氯乙烷、异丙醇的体积比为1:2:3。
[0022]所述盐酸羟胺的用量为硫氰酸红霉素质量的40
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60％。
[0023]本专利技术制备红霉素肟的制备过程中通过采用DMSO/乙醇混合物溶剂，在甲醇中沉淀，并且控制反应温度为45摄氏度，大大简化了合成工艺，获得了更高的收率。制备克拉霉素的过程中，采用了新型的相转移催化剂，同时，克拉霉素纯化的过程中采用了更为合适的重结晶溶剂，仅仅一次重结晶，就可以获得纯度99.5％的克拉霉素，收率可达到87％以上。
[0024]参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。
具体实施方式
[0025]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实例是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本专利技术的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0026]除非另作定义，此处使用的技术术语或者科学术语应当为本专利技术所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本专利技术专利申请说明书以及权利要求书中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。同样，“一个”或者“一”等类似词语也不表示数量限制，而是表示存在至少一个。
[0027]本专利技术涉及的比例均为重量比。
[0028]新型相转移催化剂，其制备方法为：使2
‑
三氟甲基苄基氯与1,6
‑
二溴己烷按摩尔比1:2溶解在DMSO中，然后升温至60℃，反应4小时后，减压蒸馏去除DMSO，即得季铵盐(即新型相转移催化剂)。
[0029]实施例1
[0030](1)制备红霉素肟
[0031]向3000ml反应瓶中加入1200ml的DMSO/乙醇混合物溶剂(DMSO与乙醇的体积比为1:1)，开动搅拌，加入440g盐酸羟胺，控制温度至25～28℃，缓慢加入碳酸氢铵，调节PH值在
6.5，加入硫氰酸红霉素1000g，内温升至45℃，搅拌反应3h后，完毕，降温至0℃，在甲醇中沉淀。过滤并干燥后得到红霉素肟粗品，粗品收率99.2％。
[0032](2)制备克拉霉素
[0033]第一步：制备肟醚化硅烷化物
[0034]常压下，于氮气置换后的反应釜内加入1000g的粗品红霉素肟再加入5000g的二氯甲烷、250g的吡啶盐酸盐，搅拌溶解至清，降温到10
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15℃，加入350g的2
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乙氧基丙烯，搅拌反应1小时，然后降温到0
‑
5℃，加入400g的咪唑，保持0
‑
5℃滴加500本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种克拉霉素的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)制备红霉素肟向反应瓶中加入DMSO/乙醇混合物溶剂，开动搅拌，加入盐酸羟胺，控制温度至25℃，缓慢加入碳酸氢铵，调节PH值在6.5，加入硫氰酸红霉素，内温升至45℃，搅拌反应3h后，完毕，降温至0℃，在甲醇中沉淀；(2)制备克拉霉素第一步：制备肟醚化硅烷化物常压下，于氮气置换后的反应釜内加入红霉素肟再加入红霉素肟5倍质量的二氯甲烷、红霉素肟质量25％
‑
30％的吡啶盐酸盐，搅拌溶解至清，降温到10
‑
15℃，加入红霉素肟质量35％
‑
40％的2
‑
乙氧基丙烯，搅拌反应0.5
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1小时，然后降温到0
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5℃，加入红霉素肟质量35％
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40％的咪唑，保持0
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5℃滴加红霉素肟质量45％
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50％的三甲基氯硅烷，加完后搅拌10
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30分钟，加红霉素肟质量3倍体积的水，用红霉素肟质量30％液碱调节PH值到9.5
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10，后静置分层，水层加二氯甲烷反提，合并二氯甲烷层，分别加水、盐水洗涤，后加热浓缩，至无二氯甲烷流出后，带真空抽净残余二氯甲烷和残余水分。便得到肟醚化硅烷化物；第二步：选择性甲基化将上一步所得的肟醚化硅烷化物中加入红霉素肟质量5倍的甲基叔丁基醚和甲基四氢呋喃1:1的混合溶媒，搅拌溶解至清加入红霉素肟质量20％的溴甲烷和红霉素肟质量0.5％的相转移催化剂，降温到10
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15℃，逐渐加入红霉素肟质量11％的氢氧化钾钠混合碱，加完后搅拌反应0.5
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1小时甲基化反应完毕，加水洗涤生成的盐分，水层加甲基叔丁基...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈新龙，
申请(专利权)人：杭州新曦科技有限公司，
类型：发明
国别省市：