本发明专利技术提供一种新颖的苄胺类衍生物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，用于治疗阿尔茨海默症。本发明专利技术还涉及包含本发明专利技术化合物的药物组合物，以及使用本发明专利技术化合物或其药物组合物治疗阿尔茨海默症的方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物领域并且涉及用于治疗阿尔茨海默症的化合物，包含所述化合物 的组合物及其用途和使用方法。特别地，本专利技术所述的化合物是可W作为5-HTe受体枯抗 剂的予胺类衍生物。
技术介绍
多种中枢神经系统疾病例如焦虑、抑郁等均与神经递质5-轻色胺巧-HT)或血清 素的奈乱有关。作为脑中主要的调节性神经递质，神经递质5-轻色胺巧-HT)的功能是通 过被称为5-HTi，5-町，5-HT3, 5-HT4, 5-HTs，5-HTe和5-HT 7的大量受体家族介导的。基于脑 中高水平的5-HTe受体mRNA，已经提出5-HTe受体可能在中枢神经系统病症的病理学和治 疗中发挥作用。具体而言，已经确定5-HTe选择性配体对某些CNS (中枢神经系统）病症有 潜在治疗作用，例如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁狂抑郁症、精神病、癒痛、 强迫症、偏头痛、阿尔茨海默症（认知记忆增强）、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏和食欲过 盛、梅恐发作、AD皿（注意力缺陷多动障碍）、注意力缺陷障碍、滥用药物例如可卡因、己醇、 尼古下和苯并二氮杂草类引起的脱隐性脑综合征、精神分裂症W及与脊柱创伤或头部损伤 有关的病症如脑积水。预计所述化合物还可用于治疗某些胃肠类疾病如功能性肠病。（参见 例如 Roth,B.L.等，J. Pharmacol. Exp. Ilier.，268,1403-14120 页（1994)、Sibley，D.R.等， Mol,化armacol. , 43, 320-327 (1993)、A. J. Slei曲t 等，Neurotransmission，11，1-5 (1995) 和 Slei曲t, A. J.等，Serotonin ID Research Ale;rt，1997, 2 (3) ,115-118)。 研究发现，已知的5-HTe选择性枯抗剂明显地提高额叶皮质中的谷氨酸和天冬氨 酸的水平，而不提高去甲肾上激素、多己胺或5-HTe的水平。该种在记忆和认知过程中注意 到的特定神经化学物质的选择性升高强烈地表明了 5-HTe配体在认知中的作用值awson， LA. ;Nguyen,比Q. ;Li，P.'British Journal of曲armacology, 2000，130(1)，23-26)。用 已知的选择性5-HTe枯抗剂对动物的记忆和学习进行的研究有一些积极的效果（Rogers， D. C. ;Hatcher，P.D. ;Hagan，J.J.，Society of Neuroscience, Abstracts, 2000, 26,680)。 5-HTe配体的相关潜在治疗用途是治疗儿童和成年人的注意力缺陷症。因为5-HTe枯抗剂看 起来提高了黑质纹状体多己胺途径的活性，W及因为AD皿与尾状核中的异常有关巧rnst， M；Zametkin, A. J. ;Matochik, J.比；Jons, P. A. ;Cohen, R. M. , Journal of Neuroscience, 1998,18 (5)，5901-5907)，所W，5-HTe枯抗剂可W治疗注意力缺陷症。还已经确定5-HT e枯 抗剂是治疗服胖症的潜在有用化合物。参见例如Bentley等，Br. J.化armac. 1999,增刊 126 ;Bentley 等，J. Psychopharmacol. 1997,增刊 A64 ;255 ;Wooley 等，Neuro地armacology 2001,41 ;210-129和W002098878。
技术实现思路
本专利技术涉及新的予胺类衍生物和治疗阿尔茨海默症的方法。本专利技术化合物或包含 所述化合物的药物组合物对5-HTe有较好的亲和作用，特别是对阿尔茨海默症有较好的治 疗效果。 -方面，本专利技术涉及一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接 受的盐或前药，【主权项】1. 一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立体异构体、几何异构 体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药， r-*7 其中：k 为 0、1、2 或 3 ; 各P独立地为0、1或2 ; m 为 0、1、2、3 或 4 ; η 为 1、2、3、4 或 5 ; Y为CH或N ; X1和Y1各自独立地为CH; X2、X3和X 4各自独立为CH或Ν，且X 2、X3和X 4中最多两个同时为N ; 各#和1?3独立地为!1、0、卩、(：1、&'、1、-〇队-勵2、-0!1、-順 2、-顺91严、-(：(=0)1^、-(：(= 0) NR9R9a、-OC ( = 0) NR9R9a、-OC ( = 0) OR' -N (R9) C ( = 0) NR9R9a、-N (R9) C ( = 0) OR' -N (R9) C( = 0)R9b、R9R9aN-S( = 0)2_、R9bS( = 0)p-、R9bS( = 0)2N(R9a)-、羟基取代的 CV6烷基、 R9aR9N-C^6烷基、R9bS ( = 0) P-C^6烷基、R 9R9aN-C ( = 0)-CV6烷基、R 9aR9N-C^6烷氧基、R9bS (= 〇) P-Cp6烷氧基、R 9R9aN-C ( = 0)-CV6烷氧基、C 6_1(|芳基、C ^杂芳基、C ^烷氧基、C ^烷氨基、 CV6烷基、C ^杂烷基、卤代C ^烷基、卤代C ^烷氧基、C 2_6烯基、C 2_6炔基、C 2_1(|杂环基、C 3_8 环烷基、CV6烷硫基、C 6_1(|芳氧基、C 6_1(|芳硫基、C 6_1(|芳基C ^烷基、C 6_1(|芳氨基、C i_9杂芳基 氨基、c6_1(l芳基C H烷氨基、C i_9杂芳基C H烷氨基、C B杂芳基氧基、C i_9杂芳基C H烷基、 c6_1(l芳基C H烷氧基、C i_9杂芳基C H烷氧基、C H烷基C 2_1(|杂环基、C 3_8环烷基C 2_1(|杂环基、 C2_1(l杂环基氧基、C 2_1(|杂环基C i_6烷氧基、C 2_1(|杂环基氣基或C 2_i(!杂环基烧氣基； 各 R2独立地为 D、F、fc、I、-CN、-OH、-NH2、-NR9R9a、-C( = 0)R9b、-C( = 0)NR9R9a、-0C(= 0) NR9R9a,-OC ( = 0)0R9c,-N(R9)C ( = 0) NR9R9a,-N(R9) C ( = 0) OR9%-N(R9) C ( = 0)R9\ R9R9aN-S ( = 0) 2-、R9bS ( = 0) p-、R9bS ( = 0) 2N (R9a)-、羟基取代的 CV6烷基、R 9aR9N-C卜6烷基、 R9bS ( = 0) P-Cp6烷基、R 9R9aN-C ( = 0)-CV6烷基、R 9aR9N-Cp6烷氧基、R9bS ( = 0)ρ-(ν6烷氧 基、R9R9aN-C ( = 0) -Cp6烷氧基、C 6_1Q芳基、C i_9杂芳基、C 2_6烷氧基、C η烷氨基、C η烷基、卤 代Cp6烷基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：k为0、1、2或3；各p独立地为0、1或2；m为0、1、2、3或4；n为1、2、3、4或5；Y为CH或N；X1和Y1各自独立地为CH；X2、X3和X4各自独立为CH或N，且X2、X3和X4中最多两个同时为N；各R1和R3独立地为H、D、F、Cl、Br、I、‑CN、‑NO2、‑OH、‑NH2、‑NR9R9a、‑C(＝O)R9b、‑C(＝O)NR9R9a、‑OC(＝O)NR9R9a、‑OC(＝O)OR9c、‑N(R9)C(＝O)NR9R9a、‑N(R9)C(＝O)OR9c、‑N(R9)C(＝O)R9b、R9R9aN‑S(＝O)2‑、R9bS(＝O)p‑、R9bS(＝O)2N(R9a)‑、羟基取代的C1‑6烷基、R9aR9N‑C1‑6烷基、R9bS(＝O)p‑C1‑6烷基、R9R9aN‑C(＝O)‑C1‑6烷基、R9aR9N‑C1‑6烷氧基、R9bS(＝O)p‑C1‑6烷氧基、R9R9aN‑C(＝O)‑C1‑6烷氧基、C6‑10芳基、C1‑9杂芳基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C2‑10杂环基、C3‑8环烷基、C1‑6烷硫基、C6‑10芳氧基、C6‑10芳硫基、C6‑10芳基C1‑6烷基、C6‑10芳氨基、C1‑9杂芳基氨基、C6‑10芳基C1‑6烷氨基、C1‑9杂芳基C1‑6烷氨基、C1‑9杂芳基氧基、C1‑9杂芳基C1‑6烷基、C6‑10芳基C1‑6烷氧基、C1‑9杂芳基C1‑6烷氧基、C1‑6烷基C2‑10杂环基、C3‑8环烷基C2‑10杂环基、C2‑10杂环基氧基、C2‑10杂环基C1‑6烷氧基、C2‑10杂环基氨基或C2‑10杂环基烷氨基；各R2独立地为D、F、Br、I、‑CN、‑OH、‑NH2、‑NR9R9a、‑C(＝O)R9b、‑C(＝O)NR9R9a、‑OC(＝O)NR9R9a、‑OC(＝O)OR9c、‑N(R9)C(＝O)NR9R9a、‑N(R9)C(＝O)OR9c、‑N(R9)C(＝O)R9b、R9R9aN‑S(＝O)2‑、R9bS(＝O)p‑、R9bS(＝O)2N(R9a)‑、羟基取代的C1‑6烷基、R9aR9N‑C1‑6烷基、R9bS(＝O)p‑C1‑6烷基、R9R9aN‑C(＝O)‑C1‑6烷基、R9aR9N‑C1‑6烷氧基、R9bS(＝O)p‑C1‑6烷氧基、R9R9aN‑C(＝O)‑C1‑6烷氧基、C6‑10芳基、C1‑9杂芳基、C2‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C2‑10杂环基、C3‑8环烷基、C1‑6烷硫基、C6‑10芳硫基、C6‑10芳基C1‑6烷基、C6‑10芳氨基、C1‑9杂芳基氨基、C6‑10芳基C1‑6烷氨基、C1‑9杂芳基C1‑6烷氨基、C1‑9杂芳基氧基、C1‑9杂芳基C1‑6烷基、C6‑10芳基C1‑6烷氧基、C1‑9杂芳基C1‑6烷氧基、C2‑10杂环基氧基、C2‑10杂环基C1‑6烷氧基、C2‑10杂环基氨基或C2‑10杂环基烷氨基；R4为H、D、C2‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C3‑8环烷基、‑C(＝O)R9b、‑C(＝O)NR9R9a、C2‑6烯基或C2‑6炔基；R5、R6、R7和R8各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、‑CN、‑NO2、‑OH、‑NH2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C2‑10杂环基、C3‑8环烷基、‑C(＝O)R9b、‑C(＝O)NR9R9a，或R5和R6，或R7和R8，分别和与它们各自相连的碳原子一起，独立地形成取代或未取代的3‑8个原子组成的碳环或杂环；各R9和R9a独立地为H、D、‑OH、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、卤代C1‑6烷基、氨基、C1‑6烷氧基、C6‑10芳基、C2‑10杂环基、C3‑8环烷基、C6‑10芳氧基、C2‑10杂环基氧基、C3‑8环烷基氧基、C6‑10芳氨基、C2‑10杂环基氨基、C3‑8环烷基氨基或C1‑9杂芳基，或R9、R9a，和与它们相连的氮原子一起，形成取代或未取代的3‑8个原子组成的环；和各R9b和R9c独立地为H、D、‑OH、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、卤代C1‑6烷基、氨基、C1‑6烷氧基、C6‑10芳基、C2‑10杂环基、C3‑8环烷基、C6‑10芳氧基、C2‑10杂环基氧基、C3‑8环烷基氧基、C6‑10芳氨基、C2‑10杂环基氨基、C3‑8环烷基氨基或C1‑9杂芳基。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：张霁，钟文和，金传飞，陈康智，高莉，刘润芝，张英俊，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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