具有二苄胺结构的嘧啶化合物的新形态制造技术

本发明专利技术的课题在于提供对脂质代谢异常等的疾病的预防和/或治疗有用的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸的新形态。(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸盐酸盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对脂质代谢异常等的疾病的预防和/或治疗有用的具有二苄胺结构 的嘧啶化合物的（3)-反式-{4-乙基}{5-嘧啶-2-基}氨基）甲基]-4-(三氟甲基）苯基}(乙基）氨基）甲 基]环己基}乙酸的新形态。
技术介绍
下述式⑴所示的（S)-反式-{4-乙基} {5-嘧啶-2-基}氨基）甲基]-4-(三氟甲基）苯基}(乙基） 氨基）甲基]环己基}乙酸（以下，在本说明书中，有时记作嘧啶化合物（1)。）已知具有 胆固醇酯转运蛋白（CETP:Cholesterylestertransferprotein)抑制作用、前蛋白转化 酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9 型（PCSK9:Proproteinconvertasesubtilisin/kexin9)蛋 白量降低作用等，对脂质代谢异常等疾病的预防、治疗有用（专利文献1、2、3)。 关于嘧啶化合物（1)，目前为止，专利文献1在实施例45中公开了作为淡黄色油状 物得到其消旋体的内容，此外，在专利文献2的实施例1和专利文献3的制造例2中公开了 作为白色非晶体得到的内容。 然而，对于嘧啶化合物（1)的结晶目前为止没有报道。 通常，如果对于能够作为医药品的有效成分利用的低分子化合物确立结晶方法， 则能够利用再结晶使纯度提高，因此能够提供高纯度的医药品。另外，与非晶质或非结晶性 固体等结晶性差的形态相比较，结晶在均质性上优异，溶解性等中也不易产生偏差，因此能 够提供均质的医药品。此外，由于结晶通常为固体，操作容易，因此在医药品制剂的制造时 有利。 由于如上所述的优点，一般希望将能够作为医药品的有效成分利用的低分子化合 物制成结晶的形态。然而，化合物的结晶形成的预测性极低，实际情况是不实际上试着研究 是否可以形成结晶、结晶形成的条件等就对此完全不清楚。 现有技术文献 专利文献 专利文献1 :国际公开第2008/129951号 专利文献2 :国际公开第2011/152508号 专利文献3 :国际公开第2012/046681号
技术实现思路
专利技术所要解决的课题 本专利技术的课题在于提供对脂质代谢异常等的疾病的预防和/或治疗有用的嘧啶 化合物（1)的新形态。 用于解决课题的方法 为了解决上述课题，本专利技术的专利技术人首先潜心研究了嘧啶化合物（1)的游离体的 结晶化。然而，难以将嘧啶化合物（1)以游离体的状态结晶化，在各种条件下进行研究也无 法得到结晶。 因此，本专利技术的专利技术人在将嘧啶化合物（1)制成各种盐的基础上进一步潜心研究 了结晶化，结果发现，在嘧啶化合物（1)的硫酸盐或精氨酸盐等、以及作为卤化氢酸盐的一 种的氢溴酸盐时，无法结晶化，相对于此，将嘧啶化合物（1)制成同样为卤化氢酸盐的一种 的盐酸盐时，特别地可以得到热稳定性优异的结晶，如果使用该结晶，能够提供稳定的医药 组合物，从而完成了本专利技术。gp，本专利技术例如涉及以下的专利技术。 (S)_ 反式-{4-乙基} {5-嘧啶-2-基}氨基）甲基]-4-(三氟甲基）苯基}(乙基）氨基）甲基] 环己基}乙酸的盐酸盐。 如所述的盐酸盐，其为1盐酸盐。 (S)-反式-{4- 乙基} {5- 嘧啶-2-基}氨基）甲基]-4-(三氟甲基）苯基}(乙基）氨基）甲基] 环己基}乙酸盐酸盐的结晶。 如所述的结晶，其为1盐酸盐。 如或所述的结晶，其中，由铜Κα线的照射得到的粉末X射线衍射 图谱在选自 14.0±0.2° 附近、18.3±0.2° 附近、20.1±0.2° 附近、20.5±0.2° 附近、 21.3±0. 2°附近、21.8±0. 2°附近、23. 3±0. 2°附近和24. 0±0. 2°附近中的1个以上 的衍射角（2Θ)具有峰。 如或所述的结晶，其中，由铜Κα线的照射得到的粉末X射线衍射图 谱在20. 5±0. 2°附近的衍射角（2Θ)具有峰。 如或所述的结晶，其中，由铜Κα线的照射得到的粉末X射线衍射图 谱在18. 3±0. 2°附近和20. 5±0. 2°附近的衍射角（2Θ)具有峰。 如或所述的结晶，其中，由铜Κα线的照射得到的粉末X射线衍射图谱 在 14·0±0·2° 附近、18·3±0·2° 附近、20·1±0·2° 附近、20·5±0·2° 附近、21·3±0·2° 附近、21.8±0. 2°附近、23. 3±0. 2°附近和24. 0±0. 2°附近的衍射角（2Θ)具有峰。 如或所述的结晶，其中，由铜Κα线的照射得到的粉末X射线衍射图 谱与图1所示的图谱实质上相同。 如~中任一项所述的结晶，在差示热分析（DTA)中，在162±5.0°C 附近具有吸热峰。 如~中任一项所述的结晶，其中，热分析测定（差示热分析（DTA)和 热质量测定（TG))结果与图2所示的结果实质上相同。 含有上述~中任一项所述的化合物的医药组合物。 含有上述~中任一项所述的化合物和制药上可接受的载体的医药 组合物。 包括将上述~中任一项所述的化合物与制药上可接受的载体混合 的工序的医药组合物的制造方法。 上述~中任一项所述的化合物的用于制造医药组合物的使用。 上述~中任一项所述的化合物的作为医药组合物的制造原料的使 用。 用于在医药组合物的制造中使用的上述~中任一项所述的化合物。 用于作为医药组合物的制造原料使用的上述~中任一项所述的化 合物。专利技术的效果 本专利技术的嘧啶化合物（1)的盐酸盐能够作为结晶化困难的嘧啶化合物（1)的结晶 形成的原料利用。 另外，嘧啶化合物（1)盐酸盐的结晶的热稳定性良好，在品质良好的医药品的制 造中有用。【附图说明】 图1是表示实施例1中1-3所得到的嘧啶化合物⑴盐酸盐的结晶的粉末X射线 衍射图谱的图。 图2是表示实施例1中1-3所得到的嘧啶化合物（1)盐酸盐的结晶的热分析测定 (TG-DTA测定）数据的图。【具体实施方式】 (S)-反式-{4-乙基} {5-嘧啶-2-基}氨基）甲基]-4-(三氟甲基）苯基}(乙基）氨基）甲基]环 己基}乙酸（嘧啶化合物（1))是上述式（1)所示的物质，其游离体例如在专利文献2、专利 文献3中有公开。在本说明书中通过参照引用这些文献的记载。 在嘧啶化合物（1)的盐酸盐中，盐酸的数目没有特别限定，可以为1盐酸盐、2盐酸 盐、3盐酸盐和4盐酸盐的任一种，此外也可以为这些的混合物，但从作为稳定的酸加成盐 得到的观点考虑，优选1盐酸盐。 在本专利技术中，作为嘧啶化合物（1)的盐酸盐，优选下述式（2)所示的、（S)_反 式-{4-乙基} {5-嘧 啶-2-基}氨基）甲基]-4-(三氟甲基）苯基}(乙基）氨基）甲基]环己基}乙酸1盐 酸盐。 作为嘧啶化合物（1)盐酸盐的结晶，其具体的晶型没有特别限定，可以为不同的 晶型，另外，也可以为这些的混合物，还可以为与嘧啶化合物（1)盐酸盐的非晶质的混合 物。 对于嘧啶化合物（1)盐酸盐是否为结晶，例如能够通过X射线衍射测定（具体而 言，为粉末X射线衍射测定等）、热分析测定（具体而言，为差示热分析法（DTA)、差示扫描 热量测定法（DSC)等）、偏光性的确认（具体而言，为利用偏光显微镜的观察等）、固体NMR 测定等判断结晶性的公知的方法来确认。例如，在对于某种固体状的嘧啶化合物（1)盐酸 盐利用铜Κα线的照射进行粉末X射线衍射测定，观察到明确峰的情况本文档来自技高网...

【技术保护点】
(S)‑反式‑{4‑[({2‑[({1‑[3,5‑双(三氟甲基)苯基]乙基}{5‑[2‑(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶‑2‑基}氨基)甲基]‑4‑(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸盐酸盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：山崎浩市，松田健之介，日下部太一，扇谷忠明，涩谷公幸，
申请(专利权)人：兴和株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP