作为合成泊沙康唑的中间体化合物的制备方法及其制备的中间化合物技术

本发明专利技术涉及一种作为合成药物泊沙康唑的中间体化合物的制备方法及其制备的中间化合物。本发明专利技术所提供的式I的化合物的制备方法包括以4

【技术实现步骤摘要】
作为合成泊沙康唑的中间体化合物的制备方法及其制备的中间化合物


[0001]本专利技术涉及医药化学领域，更具体地涉及一种作为泊沙康唑中间体的化合物的制备方法以及这些方法制备的中间化合物。

技术介绍

[0002]作为第二代抗真菌类药物，泊沙康唑(Posaconazole)用于免疫力低下患者或使用其他抗真菌剂如两性霉素B(amphothericinB)、氟康唑、伊曲康唑无效的患者以及对这些抗菌剂不耐受的患者。泊沙康唑最早于2005年10月25日在欧洲上市，随后于2006年9月15日美国FDA批准上市。以下式IX的化合物是合成药物泊沙康唑的关键中间体(本文中简称为“泊沙康唑关键中间体”，经过进一步的转化可以得到泊沙康唑，反应方案如下：
[0003][0004]目前已有一些专利文献对式IX的化合物的制备方法进行了报道，如美国申请US5661151A给出了泊沙康唑主环的制备方法(方案1)。该方法以2
′‑
氯
‑
2，4
‑
二氟苯乙酮为起始原料，通过Witting反应，构型的翻转，最终得到式IX的化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备作为泊沙康唑中间体的式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤(1)：在有机溶剂和水的混合溶剂中，使式II的化合物在碱性条件下水解，然后用酸处理，以获得式I的化合物，其中，X为Cl、Br或I，并且R1为酯基保护基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1选自C1‑8烷基、C3‑8环烷基、C6‑
10
芳基、C1‑8烷基取代的C6‑
10
芳基、苄基、C1‑8烷基取代的苄基、C1‑8烷氧基取代的苄基或卤素取代的苄基；优选地，R1选自C1‑8烷基、苄基、C1‑8烷基取代的苄基、C1‑8烷氧基取代的苄基或卤素取代的苄基。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的水解在选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾的一种或多种碱的存在下进行。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸处理是使用一种或多种有机酸或无机酸将反应后的水相调节至pH＝2～3；优选地，在所述酸处理后的溶液中加入有机胺，以获得式I的化合物的胺盐。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式II的化合物通过包括以下步骤(2)至(5)的方法制备：步骤(2)：在有机溶剂中，在手性催化剂的存在下，使式VI的化合物与甲醛或多聚甲醛反应，以得到式V的化合物；步骤(3)：在清除剂的存在下，使式V的化合物经历利用NaClO2和NaH2PO4的Pinnick氧化反应，以得到式IV的化合物；步骤(4)：在碱性条件下，使式IV的化合物与卤代烃R1‑
X反应，以得到式III的化合物；步骤(5)：在含卤素X的卤代试剂的存在下，使式III的化合物卤化和成环反应，从而得到式II的化合物，或者步骤(2)：在有机溶剂中，在手性催化剂的存在下，使式VI的化合物与甲醛或多聚甲醛反应，以得到式V的化合物；步骤(3)：在清除剂的存在下，使式V的化合物经历利用NaClO2和NaH2PO4的Pinnick氧化反应，然后加入有机胺化合物，以得到式IV的化合物的有机胺盐；步骤(4)：在碱性条件下，使式IV的化合物的有机胺盐与卤代烃R1‑
X反应，以得到式III的化合物；和
步骤(5)：在含卤素X的卤代试剂的存在下，使式III的化合物卤化和成环反应，从而得到式II的化合物，其中，X和R1如上所定义。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中使用的手性催化剂为下式的化合物：其中，R2选自三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、苄基、4
‑
甲基苄基或苯基，并且Ph表示苯基。7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述Pinnick氧化反应是在NaClO2和NaH2PO4的存在下在乙腈
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水溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：代春光，朱保云，张利荣，蒲学灿，余官能，李运峰，郑志国，
申请(专利权)人：浙江奥翔药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：