一种卢立康唑合成的方法。间二氯苯与氯乙酰氯经傅克酰基化、(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷催化手性还原、甲基磺酰氯酯化得到(S)-2,2′,4′-三氯苯甲磺酸乙酯，最后与二硫化碳和咪唑乙腈反应得到卢立康唑，总收率约30%。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】
： 本专利技术涉及。
技术介绍
： 卢立康唑（luliconazole)，化学名为(-)-(E)--1H-咪唑-1-乙腈，是日本农药株式会社开发的咪唑类抗真菌药物，2005年首 次在日本上市，乳膏及洗剂规格均为1%，可用于治疗真菌引起的脚癣、体癣、股癣，及念珠菌 感染引起的指间糜烂症等。本品皮肤贮留率高，用药周期短，疗效好且不易复发，临床应用 前景良好。 本研究以间二氯苯为原料，与氯乙酰氯反应得2,2' ,4/-二氯苯乙酮(2)，2在(S)- 2-甲基-CBS-噁唑硼烷催化下经硼烷-N，N-二乙基苯胺还原得三氯苯乙醇 ，3与甲磺酰氯反应得^)-2,27，￥-三氯苯甲磺酸乙酯(4)，4再与咪唑乙腈、二硫化碳反 应得到1，总收率约30%，且各中间体无需柱色谱纯化，适合工业化生产。1的合成路线见图。
技术实现思路
： 本专利技术的目的是要提供。 实现本专利技术的技术方案如下： 间二氯苯与氯乙酰氯经傅克酰基化、（S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷催化手性还原、甲基磺 酰氯酯化得到（S)-2,2W-三氯苯甲磺酸乙酯(4)，最后与二硫化碳和咪唑乙腈反应得到 卢立康唑。【具体实施方式】： 以下仅为本专利技术的部分实例，并非用来限定本专利技术的范围，凡依本专利技术所做的均等变 化与修饰，皆为本专利技术专利范围所涵盖。 实例 2,2'，￥-三氯苯乙酮(2) 向三颈瓶中加入间二氯苯（147 g)、氯乙酰氯（113 g)和二氯甲烷(750 ml)，室温分批 加入三氯化铝（147 g)，加毕升温至回流反应3h。反应毕加至碎冰中，分层，有机相依次用水 (500 mL X 2)、饱和碳酸氢钠溶液(500mLX 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，剩 余物中加入石油醚（1200 mL)，冷却至室温，置冰箱过夜析晶。过滤，烘干，得类白色固体，即 化合物2(193 g，86%)。 0-2,27 ,4。三氯苯乙醇（3) 向三颈瓶中加入甲基叔丁醚（100 mL)，氮气保护下搅拌冷却至0°C，加入30%(S)-2-甲 基-CBS-噁唑硼烷的甲苯溶液(9 g)，搅拌下滴入硼烷-N，N-二乙基苯胺（160 g)，滴毕于0°C 搅拌反应2.5 h。同温滴加化合物2(224 g)的甲基叔丁醚(2000 mL)溶液，加毕保持此温度 继续搅拌反应3h。加水，分层，水相用甲基叔丁醚(500 mL X 2)萃取，合并有机相，依次用5% 盐酸(250 mL X 3 )和水(500 mL X 2 )洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，剩余物 中加入石油醚(1200 mL)，冷却至室温析晶，过滤，干燥得白色固体，化合物3(201 g，89%)， ，￥-三氯苯甲磺酸乙酯(4) 将化合物3(226 g)溶于二氯甲烷（1000 mL)中，搅拌下加入三乙胺（113 g)，搅拌冷却 到10 °C，滴入甲基磺酰氯（126 g)，滴毕同温反应3 h。过滤，滤饼用二氯甲烷（100 mLX2) 洗涤，合并有机相，依次用水(200 mL)、5%盐酸(200 mLX2)和水(200 mL)洗涤，经无水硫酸 钠干燥后过滤，滤液浓缩，剩余物中加入石油醚(1200 mL)，搅拌冷却后置冰箱过夜析晶，过 滤，干燥得类白色固体，即化合物4(295 g，97%)。 卢立康唑（1) 将氰甲基咪唑（139 g)、二硫化碳（100g)和DMS0(1000 mL)加入三颈瓶中，室温搅拌下 加入氢氧化钠 (130 g)，加毕室温反应5 h，体系备用。向化合物4(303.6 8)的01^0(1000 111〇溶液中搅拌下滴加上述反应溶液，滴毕室 温反应过夜。缓慢加入到冰水（1 OOOrnL)中，加入乙酸乙酯(500mL )，搅拌分层，水层用乙酸乙 酯（200 mL X 3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20 mL X 3)洗涤，减压浓缩至体积的 1/5,加入石油醚(3000 mL)，室温搅拌2 h，析出固体。过滤，滤饼于40 °C减压干燥，用乙酸 乙酯重结晶，得橙黄色固体1(142 g，40%)。【主权项】1. 一种卢立康挫合成的方法。2. 包括步骤如下：间二氯苯与氯乙酷氯经傅克酷基化、（S)-2-甲基-CBS-恶挫棚烧催化手性还原、甲基横 酷氯醋化得到（S)-2,2/，4/-Ξ氯苯甲横酸乙醋(4)，最后与二硫化碳和咪挫乙腊反应得到 卢立康挫。3. 根据权利要求1，化合物2的合成在于原料为间二氯苯、氯乙酷氯、氯化侣分批加入， 升溫回流反应6小时。4. 根据权利要求2,酷基化试剂还可W使用漠乙酷氯、舰乙酷氯。5. 根据权利要求1，化合物3的合成在氮气保护下，低溫下将(S)-2-甲基-CBS-嗯挫棚烧 揽拌下滴入棚烧-N，N-二乙基苯胺，滴毕于5°C揽拌反应半小时。6. 根据权利要求4，化合物3的合成溫度可W控制在0~30°C。7. 根据权利1，化合物4的合成将化合物3溶于二氯甲烧中，揽拌下加入Ξ乙胺，揽拌冷 却，滴入甲基横酷氯，滴毕同溫反应。8. 根据权利6,化合物4的合成最适宜的溫度控制在-10~50°C，反应时间控制在0.5~5小 时。9. 根据权利1，化合物1的合成将氯甲基咪挫、二硫化碳和DMSO加入Ξ颈瓶中，室溫揽拌 下加入氨氧化钢，加毕室溫反应，体系备用。10. 向化合物4溶液中揽拌下滴加上述反应溶液，继续反应。11. 待反应结束后，缓慢加入到冰水中，加入乙酸乙醋，揽拌分层，水层用乙酸乙醋萃 取，合并有机相，减压浓缩，析出固体。【专利摘要】。间二氯苯与氯乙酰氯经傅克酰基化、(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷催化手性还原、甲基磺酰氯酯化得到(S)-2,2′,4′-三氯苯甲磺酸乙酯，最后与二硫化碳和咪唑乙腈反应得到卢立康唑，总收率约30%。【IPC分类】C07D409/06【公开号】CN105566309【申请号】CN201510927724【专利技术人】狄庆锋, 徐晶, 姚淑琼 【申请人】湖南中医药高等专科学校, 狄庆锋【公开日】2016年5月11日【申请日】2015年12月15日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种卢立康唑合成的方法。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：狄庆锋，徐晶，姚淑琼，
申请(专利权)人：湖南中医药高等专科学校，狄庆锋，
类型：发明
国别省市：湖南;43
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