一种咪唑乙腈衍生物酸式盐及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种咪唑乙腈衍生物酸式盐及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。为了解决的问题是实现如何提高稳定性和高收率的效果，提供一种咪唑乙腈衍生物酸式盐及其制备方法，该方法包括将咪唑乙腈衍生物溶解于非水溶性极性有机溶剂中，然后再加入相应的酸进行成盐反应，使逐渐析出相应的产物咪唑乙腈衍生物的酸式盐以及提供该咪唑乙腈衍生物的酸式盐用于制备卢立康唑的应用。不仅使其本身具有较好的稳定性，同时，将其作为制备卢立康唑的中间体，能够解决在制备卢立康唑的过程中Z-E构形相互转化的问题，能够使Z构型转化成E构型，保证构型转型的稳定性，使具有较高的收率。且还具有工艺简单，易于操作的效果。

【技术实现步骤摘要】
一种咪唑乙腈衍生物酸式盐及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种咪唑乙腈衍生物酸式盐及其制备方法和应用，属于药物合成

技术介绍
卢立康唑是日本农药株式会开发的咪唑类抗真菌药物，该药物已于2005年6月获得批准，用于癣病(脚癣、体癣、股癣)、念珠菌感染(指间糜烂症、擦烂、癜风)等。与以往的抗真菌外用药相比，其最大的优势是皮肤贮留率高，用药周期短，疗效好且不易复发，故具有较大的竞争力。卢立康唑的结构式如下所示：卢立康唑的化学名为(E)-(4R)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈。现有的文献中大多是关于卢立康唑的制备方法及该化合物晶型的研究。具体来说，对于同一药物的不同晶型常引起药物在外观、溶解度、熔点和密度等理化性质以及药物溶出度、生物有效性等显著差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度等疗效的发挥。而为了提高卢立康唑的稳定性和生物利用度，现有的文献中如中国专利申请(公开号：CN103012385A)公开了一种卢立康唑晶型I来实现具有好的溶解性、生物利用度和稳定性且易处理和安全性。又如中国专利申请(公开号：CN1091596C)公开了抗真菌剂及其化合物和它们的制备方法，该方法包括将式a表示的具有旋光活性的甘醇衍生物或其等同物与式b表示的化合物进行反应来实现的：式a中X1和X2相同或不同，各自表示甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或卤原子；式b中M表示碱金属原子。该文献提及到了包括给需此预防或治疗的人或动物使用药学上有效量的卢立康唑或它的可药用盐以及可药用载体或稀释剂，还提及到该化合物的(R)-对映体对皮肤真菌尤其是对高敏感菌株的抗真菌活性比它们的外消旋混合物要高数倍。但是并没有公开其可药用盐具体是何种盐，甚至未公开其可药用盐的范围，而本领域技术中对于不同的药物其形成的盐的形式不同对于药物的理化性质影响较大，存在太多的不确定性，也尚未见有具体制备得到卢立康唑盐类化合物的其它报道。因此，本专利技术人希望通过研究开发出一种或一类实用的卢立康唑盐；另一方面，由于现有的方法得到的卢立康唑大多存在异构体杂质含量偏高、纯度较低和收率低的问题，本专利技术人也希望通过对药物及其盐制备过程的研究来得到相应的中间原料，以便实现更易于纯化和高收率的效果。
技术实现思路
本专利技术针对以上现有技术中存在的缺陷，提出咪唑乙腈衍生物酸式盐及其制备方法和应用，解决的问题是实现一种新的用于制备卢立康唑药物的中间体，使实现具有较好的稳定性和高收率的效果。本专利技术的目的之一是通过以下技术方案得以实现的，一种咪唑乙腈衍生物酸式盐，该咪唑乙腈衍生物酸式盐的结构式如下式Ⅰ所示：所述X为酸根离子。由于现有的卢立康唑的制备过程中产率相对较低，主要一方面原因是由于卢立康唑在制备过程中易于出现Z-E构型的相互转化，且不易于控制，从而导致最终产物卢立康唑的收率较低，一般收率仅能达到40％～50％左右，杂质增多而使纯度也相应的偏低。而本专利技术通过研究筛选出该新的咪唑乙腈衍生物酸式盐结构作为相应的中间原料能够很好地解决在制备卢立康唑的过程中Z-E构形相互转化的问题，能够较稳定的使Z构型转化成E构型，从而实现得到高纯度的卢立康唑，且收率相对较高的效果；另一方面，本专利技术的酸式盐对咪唑乙腈衍生物原料的构型要求更低，更有利于原料的选择，采用常规的咪唑乙腈衍生物原料即可，如可以是Z构型、E构型或(Z,E)构型的外消旋化合物原料，通过反应后，均能形成E构型相应的酸式盐，并均能很容易的分离和纯化，在适当解离后即能够很好的制备成卢立康唑的结构构型。同时，本专利技术的咪唑乙腈衍生物酸式盐由于形成相应的盐后，使其具有更好的水溶性，有利于药物的溶出和药物稳定性的提高。在上述的咪唑乙腈衍生物酸式盐中，其中的HX并不是仅指一元酸，之所以采用HX表述仅是为了更好的描述，并不是为了起到限定，实际上HX可以是一元酸、二元酸或三元酸，当然也可以采用无机酸或有机酸等相应的酸。作为优选，所述HX选自卤化氢、硫酸、磷酸、富马酸、R-SO3H或酒石酸中的一种；且R-SO3H中的R基团选自C1-C3烃基、苯基或取代苯基。如其中的烃基可以是甲基或乙基等，取代苯基可以是对甲苯基、间甲苯基、对乙苯基等基团。上述的咪唑乙腈衍生物酸式盐具有更好的稳定性和生物利用度，且用于制备卢立康唑药物的中间原料，更有利于制备卢立康唑和保证产物的构型和收率，采用上述的酸式盐作为中间原料，能够使卢立康唑的摩尔收率达到85％以上。作为进一步的优选，所述HX选自HBr、HCl、富马酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸或酒石酸。在上述的咪唑乙腈衍生物酸式盐中，所述咪唑乙腈衍生物酸式盐可以选自(E)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈酸式盐、(E)-(4R)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈酸式盐或(E)-(4S)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈酸式盐。采用上述具体构型的咪唑乙腈衍生物酸式盐更有利于作为稳定且可分离纯化的中间体来应用，且采用这些原料制备卢立康唑的收率和纯度更好，构型能得到保持，纯度能够达到99％以上。本专利技术的目的之二是通过以下技术方案得以实现的，一种咪唑乙腈衍生物酸式盐的制备方法，该方法包括：将式Ⅱ化合物咪唑乙腈衍生物溶解于非水溶性极性有机溶剂中，然后再加入相应的酸进行成盐反应，使逐渐析出相应的产物式Ⅰ化合物咪唑乙腈衍生物的酸式盐：本专利技术的咪唑乙腈衍生物酸式盐的制备方法，通过在非水溶性极性有机溶剂中使咪唑乙腈衍生物与相应的酸进行反应,形成相应的酸式盐，式Ⅱ化合物咪唑乙腈衍生物的构型可以根据实际需要进行选择和调整，这里并没有具体限定式Ⅱ化合物咪唑乙腈衍生物的具体构型，无论式Ⅱ化合物是Z型还是E型，均可以高效率地得到本专利技术E构型的酸式盐。本专利技术的方法不仅具有工艺操作简单，且形成的相应酸式盐基本上为E型异构体，手性构型能得到保持，不溶于非水溶性极性有机溶剂，更有利于分离，且还具有反应条件温和，以及原料易得的效果。在上述的咪唑乙腈衍生物酸式盐的制备方法中，作为优选，所述非水溶性极性有机溶剂选自C3-C6的酯、C3-C6的酮、C4-C6的醚、甲苯、二甲苯、四氢萘、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯仿中的一种或几种。优选，所述非水溶性极性有机溶剂选自乙酸乙酯、乙醚、甲苯和氯仿中的一种或几种。既能够达到有效的使原料溶解，提高反应效率，又能够有利于产物的分离的效果。溶剂的用量可以根据实际需要进行调整，对反应本身并没有实质性的影响。在上述的咪唑乙腈衍生物酸式盐的制备方法中，作为优选，所述酸选自卤化氢、硫酸、磷酸、富马酸、R-SO3H或酒石酸中的一种；且R-SO3H中的R基团选自C1-C3烃基、苯基或取代苯基。目的是形成较稳定的酸式盐，更主要的是为了更有效的制备卢立康唑，从而保证产物的构型、收率以及产品的纯度。在上述的咪唑乙腈衍生物酸式盐的制备方法中，作为优选，所述成盐反应温度控制在40℃以上或沸点小于40℃的低沸点溶剂的回流温度。反应条件温和，易于操作；同时，反应温度可以根据反应体系中的溶剂选择作适当的调整。作为更进一步的优选，所述成盐反盐的温度为50℃～本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种咪唑乙腈衍生物酸式盐，其特征在于，该咪唑乙腈衍生物酸式盐的结构式如下式Ⅰ所示：所述X为酸根离子。

【技术特征摘要】
1.一种咪唑乙腈衍生物酸式盐的制备方法，其特征在于，该方法包括：将式Ⅱ化合物咪唑乙腈衍生物溶解于非水溶性极性有机溶剂中，然后再加入相应的酸进行成盐反应，使逐渐析出相应的产物式Ⅰ化合物咪唑乙腈衍生物的酸式盐；所述式Ⅱ化合物咪唑乙腈衍生物包括E构型、Z构型或(Z\E)构型；所述式Ⅰ化合物的结构式如下所示：式I化合物中所述HX中的X为酸根离子，所述式Ⅰ化合物咪唑乙腈衍生物的酸式盐选自(E)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈酸式盐、(E)-(4R)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈酸式盐、(E)-(4S)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈酸式盐。2.根据权利要求1所述咪唑乙腈衍生物的酸式盐的制备方法，其特征在于，所述非水溶性极性有机溶剂选自C3-C6的酯、C3-C6的酮、C4-C6的醚、甲苯、二甲苯、四氢萘、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯仿中的一种或几种。3.根据权利要求2所述咪唑乙腈衍生物的酸式盐的制备方法，其特征在于，所述非水溶性极性有机溶剂选自乙酸乙酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：王海平，池骋，罗建国，童云利，何建鹏，高扬，
申请(专利权)人：浙江东亚药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33