本发明专利技术涉及一种工业化生产硝酸布康唑中间体1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的方法。所述方法包括以下步骤：(1)取氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，缓慢滴加咪唑DMF溶液，加热搅拌反应；冷却后，缓慢加入1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，加热搅拌反应，冷却后，得反应液；(2)取步骤(1)所得反应液，在搅拌条件下与冰水混合，至停止析出沉淀后过滤，洗涤滤饼，干燥，重结晶，即得。本发明专利技术提供的方法对合成过程中的条件和参数进行全面优选，提高了产物的纯度和收率，更适于大规模工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术设及硝酸布康挫的合成工艺，具体设及一种合成硝酸布康挫中间体 1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫的方法。
技术介绍
硝酸布康挫度utoconazole nitrate)是一种临床上用于治疗外阴道念珠菌的药 物，具有疗效显著、复发率低、耐受性好、不良反应发生率低等特点。 硝酸布康挫化学结构如下所示：KeithA.M.Wa化e;r，AllenC.Braemer等于 1978 年发表的文章"l--IH-imidazolenitrate,anewpotent anti化ngalagent"中，公开了硝酸布康挫的合成方法；近年来，张海波等学者对于该药物 的合成方法也有所报道。 硝酸布康挫的主体合成路线如下所示： 然而，现有技术多对该药物的研究多集中在实验室水平，对于药品的规模化生产 而言，现有技术提供的硝酸布康挫生产工艺复杂、成本较高，产品产率和纯度也不能满足工 业化生产的需要。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的缺陷，通过对合成过程中的条件和参数进行全面 的调整，提供一种符合药厂大规模工业化生产需要的硝酸布康挫合成方法。 具体而言，本专利技术提供了一种硝酸布康挫中间体1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下 基）-1氨-咪挫的合成方法。 所述1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫的化学结构如下所示。 本专利技术所述的合成方法包括W下步骤： (1)取5~9份浓度为10~30 %的氨化钢DMF溶液，在冰浴条件下，缓慢滴加 5~9份浓度为10~30%的咪挫DMF溶液，加热揽拌反应；冷却后，缓慢加入3~7份 1-氯-4- (4-氯苯基）-2-下醇，加热揽拌反应，冷却后，得反应液； (2)取步骤（1)所得反应液，在揽拌条件下与冰水混合，至停止析出沉淀后过滤， 洗涂滤饼，干燥，重结晶，即得。[001引步骤（1)所述氨化钢DMF溶液的浓度为10~30 %，所述咪挫DMF溶液的浓度为 10 ~30%。 步骤（1)所述缓慢滴加咪挫DMF溶液具体为：W1~3ml/s的速度边揽拌边滴加。 所述步骤（1)中，加入咪挫DMF溶液后的加热揽拌反应条件为：50~70°C下揽拌 反应40~80min。 所述步骤（1)中，加入咪挫DMF溶液后的加热揽拌反应条件为：58~62°C下揽拌 反应55~65min。 步骤（1)所述冷却均采用冰盐浴法。 所述步骤（1)中，加入1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇后的加热揽拌反应条件为： 50~70°C下揽拌反应100~150min。 所述步骤（1)中，加入1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇后的加热揽拌反应条件为： 58~62°C下揽拌反应115~125min。 本专利技术在对步骤（1)进行优选的基础上，对步骤似的方案进行优选，获得制备硝 酸布康挫中间体1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫的优选方案。 所述步骤似优选为：取步骤（1)所得反应液，依次加入正己烧和冰水，充分揽拌， 至停止析出沉淀后过滤，洗涂滤饼，离屯、干燥，用乙酸乙醋及活性炭重结晶，即得。具体的，本专利技术所述方法优选包括W下步骤： (1)取5~9份浓度为10~30 %的氨化钢DMF溶液，在冰浴条件下，W1~3ml/ S的速度边揽拌边滴加5~9份浓度为10~30%的咪挫DMF溶液，在58~62°C下揽拌反 应55~65min;用冰盐浴法冷却后，缓慢加入3~7份1-氯-4- (4-氯苯基）-2-下醇，在 58~62°C下揽拌反应115~125min，用冰盐浴法冷却后，得反应液； 似取步骤（1)所得反应液，加入占所述反应液重量20~25%的正己烧，W1~5 转/秒的速度揽拌10~20min后，再加入占所述反应液重量300~400%的冰水，W1~5 转/秒的速度揽拌至停止析出沉淀后过滤，用占滤饼重量1/3~1/2倍的水洗涂滤饼1~ 2次，W转速2800~2900r/min的条件离屯、干燥50~70min，用分别占所述离屯、干燥所得 产物重量2~3倍和0. 04~0. 06倍的乙酸乙醋和活性炭，在-7~-3°C静置10~16小时 进行重结晶，在45~55°C下对重结晶所得产物进行干燥，即得。 由于本专利技术所述反应过程中易引入大量杂质，包括1- (1-氯-4- (4-氯苯基）下 烧-2-基）-1氨-咪挫、4- (4- (1氨-咪挫-1-基）苯基）-1-氯-2-下醇等，影响合成硝酸布 康挫的后续过程。所述杂质的结构如表1所示。本专利技术通过对反应过程及相关参数的优化， 可W显著减少所述杂质的产生，简化纯化步骤，从而提高所述中间体1-(2-径基-4-(4-氯 苯基）下基）-1氨-咪挫W及硝酸布康挫终产品的纯度及产量。 表1 :1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫合成中的主要杂质 为了满足大规模工业化生产的需要，本专利技术所述用于生产1-(2-径基-4-(4-氯苯 基）下基）-1氨-咪挫的原料1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇宜采用化学合成方法生产得 至IJ，并将合成所得的1-氯-4- (4-氯苯基）-2-下醇作为中间产物直接用于后续硝酸布康挫 的合成。[003引然而，在工业化大规模生产中，1-氯-4- (4-氯苯基）-2-下醇的合成过程中易引入 大量杂质，包括对氯甲苯、氯甲基苯、1，2-(4-氯苯基）乙烧、1-氯-4-(4-(氯）苄基）苯、 3-氯-2-(4-氯苄基）-1-丙醇、1，2-(4-氯苯基）环氧下烧等，需要通过复杂的萃取、纯化 操作才能够高效去除，影响合成硝酸布康挫的后续过程。所述杂质的结构如表2所示。 [003引表2 :1-氯-4- (4-氯苯基）-2-下醇合成中的主要杂质 本专利技术为了提高终产品硝酸布康挫的产率和纯度，对中间产物1-氯-4-(4-氯苯 基）-2-下醇的制备步骤进行了优化。通过对上述反应过程及相关参数的优化，可W显著减 少所述杂质的产生，简化了纯化过程，W提高所述中间体1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇的 纯度及产量，从而提高硝酸布康挫终产品的品质。 具体的，所述1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇可由包括W下步骤的方法制备而成： [003引取1. 5~2. 5份儀粉、引发用乙酸和催化量的舰，缓慢滴加35~45份浓度为 0. 2~0. 4g/ml的对氯氯节乙酸溶液，滴毕后回流反应，得对氯氯节格氏试剂；再缓慢滴加 15~25份浓度为0. 25~0. 45g/ml的环氧氯丙烷乙酸溶液，滴毕后回流反应，得反应液；在 冰浴条件下向所述反应液中缓慢滴加浓度为20~30%的硫酸，至无固体残留时停止滴加； 静置分层，弃水相，将有机相浓缩、精馈，得中间产物1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇。 优选地，所述1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇可由包括W下步骤的方法制备而成： 取1.5~2. 5份儀粉、引发量的乙酸和催化量的舰，所述儀粉与引发用乙酸的质量 体积比为1. 5~2.化g/50ml;在30~40°C下W2~4ml/s的速度滴加35~45份浓度为 0. 25~0. 3g/ml的对氯氯节乙酸溶液，滴毕后在35~40°C下反应0. 5~1. 5小时，得对氯 氯节格氏试剂；再缓慢滴加15~25份浓度为0. 33~0. 37g/ml的环氧氯丙烷乙酸溶液，滴 毕后在35本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种生产硝酸布康唑中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取5～9份浓度为10～30％的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，缓慢滴加5～9份浓度为10～30％的咪唑DMF溶液，加热搅拌反应；冷却后，缓慢加入3～7份1‑氯‑4‑(4‑氯苯基)‑2‑丁醇，加热搅拌反应，冷却后，得反应液；(2)取步骤(1)所得反应液，在搅拌条件下与冰水混合，至停止析出沉淀后过滤，洗涤滤饼，干燥，重结晶，即得。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：彭开锋，刘逆夫，文峰球，伍实花，龚云，李伏君，
申请(专利权)人：株洲千金药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。