本发明专利技术涉及一种生产硝酸布康唑的方法。所述方法包括以下步骤：(1)以1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑、2,6-二氯苯硫酚、无水碳酸钾为原料，在丙酮中加热回流，充分反应后，冷却、过滤，过滤，将滤液浓缩后，得浓缩物；(2)取步骤(1)所得浓缩物，加入萃取液，所述萃取液中包含重量比为2～3：1～2的乙醚和水；充分萃取后，弃水相，有机相备用；(3)在步骤(2)所得有机相中滴加浓硝酸，至停止生成沉淀后过滤；弃滤液，将滤饼洗涤、干燥后，得硝酸布康唑。本发明专利技术提供的方法对合成过程中的条件和参数进行全面优选，对生产过程中可能引入的杂质进行有效控制，提高了生产效率及产物的纯度和收率，更适于大规模工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术设及化合物的合成工艺，具体设及一种工业化生产硝酸布康挫的方法。
技术介绍
硝酸布康挫度utoconazolenitrate)是一种临床上用于治疗外阴道念珠菌的药 物，具有疗效显著、复发率低、耐受性好、不良反应发生率低等特点。 硝酸布康挫化学结构如下所示：阳0化]KeithA.M.Wa化e;r，AllenC.Braemer等于 1978 年发表的文章"l--lH-imidazolenitrate,anewpotent anti化ngalagent"中，公开了硝酸布康挫的合成方法；近年来，张海波等学者对于该药物 的合成方法也有所报道。 硝酸布康挫的主体合成路线如下所示： 然而，现有技术多对该药物的研究多集中在实验室水平，对于药品的规模化生产 而言，现有技术提供的硝酸布康挫生产工艺缺乏对杂质的有效控制，导致纯化等后处理步 骤复杂、成本较高，且产品产率和纯度也不能满足工业化生产的需要。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的缺陷，通过对合成过程中的条件和参数进行全面 的调整，对生产过程中可能引入的杂质进行有效控制，提供一种符合药厂大规模工业化生 产需要的硝酸布康挫合成方法。 对于W1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫和2, 6-二氯苯硫酪为原料制 备1-(4-(4-氯苯基）-2-((2, 6-二氯苯基）硫代）下基）-1氨-咪挫的反应而言，由于原 料1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫中存在2个可W与2, 6-二氯苯硫酪反应的 位点，除了目标产物外，还能够生成杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基）硫代）苯基） 下基）-1氨-咪挫，所述杂质结构如下所示： 由于该杂质与目标产物1-(4-(4-氯苯基）-2-((2, 6-二氯苯基）硫代）下基）-1 氨-咪挫的物理性质差别不大，难W通过常规的萃取、纯化方法去除，且该杂质极易在后续 的成盐反应中与硝酸作用，进一步形成1-(2-氯-4-(4-((2, 6-二氯苯基）硫代）苯基）下 基）-1氨-咪挫硝酸盐，严重影响工业化生产硝酸布康挫的工艺流程和产品质量。 本专利技术通过对相关的萃取流程、试剂和参数进行优化，提供了一种生产硝酸布康 挫的方法，减少了杂质1- (2-氯-4- (4- ((2, 6-二氯苯基）硫代）苯基）下基）-1氨-咪挫， 提高硝酸布康挫的产率和纯度。 具体而言，本专利技术提供了一种生产硝酸布康挫的方法，所述方法包括W下步骤： (1)^1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫、2,6-二氯苯硫酪、无水碳酸 钟为原料，在丙酬中加热回流，充分反应后，冷却、过滤，过滤，将滤液浓缩后，得浓缩物； 似取步骤（1)所得浓缩物，加入萃取液，所述萃取液中包含重量比为2~3 :1~ 2的乙酸和水；充分萃取后，弃水相，有机相备用； (3)在步骤（2)所得有机相中滴加浓硝酸，至停止生成沉淀后过滤；弃滤液，将滤 饼洗涂、干燥后，得硝酸布康挫。 本专利技术进一步对步骤（2)进行优选。具体而言： 本专利技术步骤（2)所述萃取液的加入量为所述浓缩物重量的6~10倍，优选为所述 浓缩物重量的8倍。 步骤似所述乙酸和水的重量比优选为2~3 :1. 5。 为了针对性地提高杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基）硫代）苯基）下基）-1 氨-咪挫的去除效率，步骤（2)所述萃取液中还可W包含丙酬。优选地，所述萃取液中包含 重量比为2~3 :1~3 :1~2的乙酸、丙酬和水。更优选地，所述萃取液由乙酸、丙酬和水 W重量比2~3 :2~3 :1. 5组成。作为最优选方案，步骤（2)所述萃取液由乙酸、丙酬和水 W重量比2. 5 :2 :1. 5组成。 步骤（2)所述萃取具体为：在不高于20°C的条件下揽拌5~15min后，静置。所 述揽拌时间优选为lOmin。 本专利技术在对步骤（2)进行优选的基础上，对步骤（1)和（3)的方案进行优选，获得 制备硝酸布康挫的优选方案。 W24] 所述步骤（1)优选为：将1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫与2, 6-二 氯苯硫酪、无水碳酸钟和丙酬W重量比4~6 :4~6 :1~4 :30~50混合，在55~65°C下 回流反应4. 5~5. 5小时，补加与所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫重量比 为0. 5~1 :4~6的无水碳酸钟，在55~65°C下回流反应6. 5~7. 5小时，用0~4°C的 循环水缓慢冷却，在2800~2900;r/min条件下离屯、10~30min，弃固体，保留液体，即为滤 液；在55~65°C下将滤液浓缩至无丙酬蒸出，得浓缩物。[00对所述步骤做优选为：在冰浴、1~2转/秒的揽拌条件下，在步骤似所得有机 相中W1~3ml/s的速度滴加浓度为65~70%的硝酸，至停止生成沉淀后在转速2800~ 290化/min的条件下离屯、20~40min，弃滤液，保留固体；将所述滤饼与3~4倍重量的乙 酸混合后充分揽拌，在转速2800~2900;r/min的条件下离屯、20~40min，弃液体，保留固 体；将乙酸洗涂后保留的固体与6~8重量的丙酬混合后充分揽拌，在转速2800~2900r/ min的条件下离屯、20~40min，弃液体，保留固体，在45~55°C、-0. 5~0. 5Mpa条件下干 燥3~7小时，得硝酸布康挫。 作为本专利技术的优选方案之一，所述方法包括W下步骤： W27] (1)将1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫与2, 6-二氯苯硫酪、无水碳 酸钟和丙酬W重量比4~6 :4~6 :1~4 :30~50混合，在55~65°C下回流反应4. 5~ 5. 5小时，补加与所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫重量比为0. 5~1 :4~ 6的无水碳酸钟，在55~65°C下回流反应6. 5~7. 5小时，用0~4°C的循环水缓慢冷却， 在2800~2900r/min条件下离屯、10~30min，弃固体，保留液体，即为滤液；在55~65°C 下将滤液浓缩至无丙酬蒸出，得浓缩物； (2)在所述浓缩物中加入占其重量6~10倍的萃取液，所述萃取液中包含重量比 为2~3 :1~3 :1~2的乙酸、丙酬和水；在不高于20°C的条件下揽拌5~15min后，静 置，弃水相，保留有机相； (3)在冰浴、1~2转/秒的揽拌条件下，在步骤（2)所得有机相中W1~3ml/s的 速度滴加浓度为65~70%的硝酸，至停止生成沉淀后在转速2800~2900r/min的条件下 离屯、20~40min，弃滤液，保留固体；将所述滤饼与3~4倍重量的乙酸混合后充分揽拌，在 转速2800~2900r/min的条件下离屯、20~40min，弃液体，保留固体；将乙酸洗涂后保留的 固体与6~8重量的丙酬混合后充分揽拌，在转速2800~2900r/min的条件下离屯、20~ 40min，弃液体，保留固体，在45~55°C、-0. 5~0. 5Mpa条件下干燥3~7小时，得硝酸布 康挫。 为了满足大规模工业化生产的需要，本专利技术所述用于生产硝酸布康挫的原料 1- (2-氯-4- (4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫宜采用化学合成方法生产得到，并将合成所得的 1-(2本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种生产硝酸布康唑的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以1‑(2‑氯‑4‑(4‑氯苯基)丁基)‑1氢‑咪唑、2,6‑二氯苯硫酚、无水碳酸钾为原料，在丙酮中加热回流，充分反应后，冷却、过滤，过滤，将滤液浓缩后，得浓缩物；(2)取步骤(1)所得浓缩物，加入萃取液，所述萃取液中包含重量比为2～3：1～2的乙醚和水；充分萃取后，弃水相，有机相备用；(3)在步骤(2)所得有机相中滴加浓硝酸，至停止生成沉淀后过滤；弃滤液，将滤饼洗涤、干燥后，得硝酸布康唑。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李三新，彭开锋，凌勇根，文峰球，龚云，李伏君，
申请(专利权)人：株洲千金药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43
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