药物组合物及其用于治疗癌症和自身免疫疾病的用途制造技术

本文描述了用于癌症(诸如淋巴样恶性肿瘤)和免疫疾病(诸如自身免疫疾病和炎性疾病)的组合疗法。所述疗法包括BTK、mTOR激酶和Bcl‑2或它们的信号传递途径的抑制剂以及免疫调节药物的组合使用。也描述了包含这些抑制剂的药物组合物和试剂盒。

Pharmaceutical compositions and their use in the treatment of cancer and autoimmune diseases

This article describes a combination of therapies for cancer (such as lymphoid malignancies) and immune diseases (such as autoimmune diseases and inflammatory diseases). The therapy includes a combination of BTK, mTOR kinase and Bcl_2 or inhibitors of their signal transduction pathways, and immunomodulatory drugs. Pharmaceutical compositions and kits containing these inhibitors are also described.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物组合物及其用于治疗癌症和自身免疫疾病的用途相关申请的交叉引用本申请要求2016年6月15日提交的美国专利申请号15/183,340的权益。该优先权申请的内容通过引用整体并入本文。
技术介绍
癌症治疗已经随时间进展变得更靶向和对患者具有更少的毒性。传统的化学疗法经常具有高水平的全身毒性。靶向疗法使用小分子或生物制品(例如，治疗性抗体)来抑制在癌症发展中涉及的选定细胞蛋白的活性，并造成比传统化学疗法少得多的副作用。免疫疗法诸如靶向免疫检验点(例如，PD-1和PD-L1)的那些和涉及嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞的那些目的在于支持患者自身的抗癌免疫防御，且已经作为有前途的新治疗范例出现。在癌症治疗中已经被靶向的细胞蛋白之一是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)。BTK是蛋白酪氨酸激酶的Tec家族的一个成员。BTK含有具有普列克底物蛋白同源性(PH)、Tec同源性(TH)、Src同源性3(SH3)、Src同源性2(SH2)和酪氨酸激酶或Src同源性1(TK或SH1)的结构域(Akinleye等人,“IbrutinibandnovelBTKinhibitorsinclinicaldevelopment,”JournalofHematology&Oncology,2013,6:59)。BTK基因在不同淋巴样区域中的适当表达在正常B-细胞发育中起关键作用。BTK也参与B细胞活化和存活的信号转导途径(Kurosaki,“MolecularmechanismsinBcellantigenreceptorsignaling,”CurrOPImm,1997,9(3):309-18)。BTK在多种受体下游起作用，所述受体包括B-细胞受体(BCR)、生长因子和趋化因子的受体、和先天性免疫受体。BTK开始宽范围的细胞过程，诸如细胞增殖、存活、分化、运动性、附着、血管生成、细胞因子产生和抗原呈递，并在血液学恶性肿瘤和免疫障碍中起重要作用。在慢性淋巴细胞白血病(CLL)的小鼠模型中，证实了BTK表达水平会设定恶性转化的阈值；BTK过表达会加速白血病和增加死亡率(Kil等人,“Bruton’styrosinekinasemediatedsignalingenhancesleukemogenesisinamousemodelforchroniclymphocyticleukemia,”AmJBloodRes,2013,3(1):71-83)。依鲁替尼(ibrutinib)(也商业上称作)是被美国食品和药品管理局批准用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(macroglobulinemia)(WM)的第一种BTK抑制剂。但是，一般而言，已知的BTK抑制剂的选择性是不理想的-它们不仅抑制BTK，而且抑制多种其它激酶(诸如ETK、EGF、BLK、FGR、HCK、YES、BRK和JAK3等)。已知的BTK抑制剂也产生多种衍生物。已知的BTK抑制剂的这些特征导致治疗效果的下降和副作用的增加。还需要改善已知的BTK抑制剂的药代动力学。实际上，已经在临床上在患者之间观察到依鲁替尼的生物利用度的显著变化(Marostica等人,“Populationpharmacokineticmodelofibrutinib,aBrutontyrosinekinaseinhibitor,inpatientswithBcellmalignancies,”CancerChemotherPharmacol,2015,75:111-121)。
技术实现思路
本专利技术涉及抑制癌细胞和治疗癌症的方法，并涉及抑制淋巴细胞(例如，B细胞)和治疗免疫障碍的方法。在这些方法中，使用BTK抑制剂诸如本文描述的多氟取代的吡唑并嘧啶化合物和哺乳动物雷帕霉素靶标(mammaliantargetofrapamycin)(mTOR)的抑制剂。在某些实施方案中，也使用第三种药物，诸如B-细胞淋巴瘤2(Bcl-2)或PI3激酶的抑制剂或免疫调节药物(IMiD)。申请人已经发现，本文描述的药物的特定组合具有意外高的协同效应且可以有效地克服抗药性和疾病复发。本文描述的组合疗法由于使用的更低剂量而比单一疗法安全得多，且可以因为更好的治疗效果而缩短治疗周期。本文描述的专利技术的一个方面涉及一种用于治疗癌症诸如淋巴样恶性肿瘤(lymphoidmalignancy)(例如，慢性淋巴细胞白血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、套细胞淋巴瘤)的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的(i)BTK抑制剂、(ii)mTOR激酶抑制剂和(iii)Bcl-2抑制剂或IMiD。在某些实施方案中，所述淋巴样恶性肿瘤是多发性骨髓瘤，其目前用IMiD或它与其它药物的现有组合来治疗，但是该疾病仍然存在显著的未得到满足的医学需要。本专利技术的另一个方面涉及用于治疗免疫障碍诸如自身免疫病(例如，类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮)的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的(a)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂和(b)哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)激酶抑制剂。在某些实施方案中，所述BTK抑制剂选自由式I、II、Ia、Ib、IIa或IIb表示的化合物、依鲁替尼、acalabrutinib、BGB-3111、spebrutinib、ONO-4059、HM71224、RN486、CNX-774、CGI-1746和其它BTK抑制剂及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐，其中前述式是：其中：每个R1是F；R2是F；R3是H或D；n是1、2、3或4；且m是1或2，或其对映异构体或非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药。在某些实施方案中，所述BTK抑制剂选自：化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物20及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述BTK抑制剂是化合物3或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述BTK抑制剂是化合物5或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述BTK抑制剂是依鲁替尼、ACP-196(acalabrutinib)、BGB-3111、spebrutinib、ONO-4059、HM71224、RN486、4-(4-((4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(CNX-774)、N-[3-[4,5-二氢-4-甲基-6-[[4-(4-吗啉基羰基)苯基]氨基]-5-氧代吡嗪基]-2-甲基苯基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯甲酰胺(CGI-1746)、AVL-292(CC-292)、PRN1008、M7583、M2951、BIIB068、CT-1530、AC0058TA、ARQ531、GS-4059、REDX08608、RXC005、BMS-986142、TP-0158、SNS-062和BI-BTK-1或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述mTOR激酶抑制剂选自：依维莫司、雷帕霉素、[7-(6-氨基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲基磺酰基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗淋巴样恶性肿瘤的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的(a)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、(b)哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)激酶抑制剂和(c)免疫调节药物(IMiD)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.15 US 15/183,3401.一种用于治疗淋巴样恶性肿瘤的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的(a)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、(b)哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)激酶抑制剂和(c)免疫调节药物(IMiD)。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述BTK抑制剂是由式I、II、Ia、Ib、IIa或IIb表示的化合物其中：每个R1是F；R2是F；R3是H或D；n是1、2、3或4；且m是1或2，或其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐或前药。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述BTK抑制剂选自：如在表1中所示的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7和化合物20或其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐或前药。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼、ACP-196(acalabrutinib)、BGB-3111、spebrutinib、ONO-4059、HM71224、RN486、4-(4-((4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(CNX-774)、N-[3-[4,5-二氢-4-甲基-6-[[4-(4-吗啉基羰基)苯基]氨基]-5-氧代吡嗪基]-2-甲基苯基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯甲酰胺(CGI-1746)、AVL-292(CC-292)、PRN1008、M7583、M2951、BIIB068、CT-1530、AC0058TA、ARQ531、GS-4059、REDX08608、RXC005、BMS-986142、TP-0158、SNS-062和BI-BTK-1或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述mTOR激酶抑制剂是依维莫司、雷帕霉素、[7-(6-氨基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-甲酮(XL388)、N-乙基-N'-[4-[5,6,7,8-四氢-4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-7-(3-氧杂环丁基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]苯基]-脲(GDC-0349)、3-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基苯甲酰胺(AZD2014)、(5-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇(AZD8055)、GSK105965、3-(2-氨基苯并[d]唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(TAK-228或MLN0128)、坦罗莫司、地磷莫司、PI-103、NVP-BEZ235、WJD008、XL765、SF-1126、Torin1、PP242、PP30、Ku-0063794、WYE-354、WYE-687、WAY-600、INK128、OSI027、gedatolisib(PF-05212384)、CC-223、LY3023414、PQR309、LXI-15029、SAR245409或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述mTOR激酶抑制剂是雷帕霉素或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述IMiD抑制剂是沙利度胺、revlimid、来那度胺、泊马度胺、CC-112、CC-220或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述淋巴样恶性肿瘤选自：慢性淋巴细胞白血病(CLL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)和套细胞淋巴瘤(MCL)。9.一种用于治疗淋巴样恶性肿瘤的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的(a)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、(b)哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)激酶抑制剂和(c)B-细胞淋巴瘤2(Bcl-2)抑制剂。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述BTK抑制剂是由式I、II、Ia、Ib、IIa或IIb表示的化合物其中：每个R1是F；R2是F；R3是H或D；n是1、2、3或4；且m是1或2，或其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐或前药。11.根据权利要求9所述的方法，其中所述BTK抑制剂选自：如在表1中所示的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7和化合物20或其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐或前药。12.根据权利要求9所述的方法，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼、ACP-196(acalabrutinib)、BGB-3111、spebrutinib、ONO-4059、HM71224、RN486、4-(4-((4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(CNX-774)、N-[3-[4,5-二氢-4-甲基-6-[[4-(4-吗啉基羰基)苯基]氨基]-5-氧代吡嗪基]-2-甲基苯基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯甲酰胺(CGI-1746)、AVL-292(CC-292)、PRN1008、M7583、M2951、BIIB068、CT-1530、AC0058TA、ARQ531、GS-4059、REDX08608、RXC005、BMS-986142、TP-0158、SNS-062和BI-BTK-1或其药学上可接受的盐。13.根据权利要求9所述的方法，其中所述mTOR激酶抑制剂是依维莫司、雷帕霉素、[7-(6-氨基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-甲酮(XL388)、N-乙基-N'-[4-[5,6,7,8-四氢-4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-7-(3-氧杂环丁基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]苯基]-脲(GDC-0349)、3-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基苯甲酰胺(AZD2014)、(5-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇(AZD8055)、GSK105965、3-(2-氨基苯并[d]唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(TAK-228或MLN0128)、坦罗莫司、地磷莫司、PI-103、NVP-BEZ235、WJD008、XL765、SF-1126、Torin1、PP242、PP30、Ku-0063794、WYE-354、WYE-687、WAY-600、INK128、OSI027、gedatolisib(PF-05212384)、CC-223、LY3023414、PQR309、LXI-15029、SAR245409或其药学上可接受的盐。14.根据权利要求9所述的方法，其中所述mTOR激酶抑制剂是雷帕霉素或其药学上可接受的盐。15.根据权利要求9所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂是Venetoclax(ABT-199)、BI-97C1(sabutoclax)、navitoclax、奥巴克拉、4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯硫基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺(ABT-737)、N-[4-(2-叔丁基苯基)磺酰基苯基]-2,3,4-三羟基-5-[(2-丙烷-2-基苯基)甲基]苯甲酰胺(TW-37)、APG-1252、S55746或其药学上可接受的盐。16.根据权利要求9所述的方法，其中所述淋巴样恶性肿瘤选自：慢性淋巴细胞白血病(CLL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)和套细胞淋巴瘤(MCL)。17.一种用于治疗免疫障碍的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的(a)布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂和(b)哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)激酶抑制剂。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述BTK抑制剂是由式I、II、Ia、Ib、IIa或IIb表示的化合物其中：每个R1是F；R2是F；R3是H或D；n是1、2、3或4；且m是1或2，或其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐或前药。19.根据权利要求17所述的方法，其中所述BTK抑制剂选自：如在表1中所示的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7和化合物20或其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐或前药。20.根据权利要求17所述的方法，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼、ACP-196(acalabrutinib)、BGB-3111、spebrutinib、ONO-4059、HM71224、RN486、4-(4-((4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(CNX-774)、N-[3-[4,5-二氢-4-甲基-6-[[4-(4-吗啉基羰基)苯基]氨基]-5-氧代吡嗪基]-2-甲基苯基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯甲酰胺(CGI-1746)、AVL-292(CC-292)、PRN1008、M7583、M2951、BIIB068、CT-1530、AC0058TA、ARQ531、GS-4059、REDX08608、RXC005、BMS-986142、TP-0158、SNS-062和BI-BTK-1或其药学上可接受的盐。21.根据权利要求17所述的方法，其中所述mTOR激酶抑制剂是依维莫司、雷帕霉素、[7-(6-氨基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-甲酮(XL388)、N-乙基-N'-[4-[5,6,7,8-四氢-4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-7-(3-氧杂环丁基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]苯基]-脲(GDC-0349)、3-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基苯甲酰胺(AZD2014)、(5-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇(AZD8055)、GSK105965、3-(2-氨基苯并[d]唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(TAK-228或MLN0128)、坦罗莫司、地磷莫司、PI-103、NVP-BEZ235、WJD008、XL765、SF-1126、Torin1、PP242、PP30、Ku-0063794、WYE-354、WYE-687、WAY-600、INK128、OSI027、gedatolisib(PF-05212384)、CC-223、LY3023414、PQR309、LXI-15029、SAR245409或其药学上可接受的盐。22.根据权利要求17所述的方法，其中所述mTOR激酶抑制剂是雷帕霉素或其药学上可接受的盐。23.根据权利要求17所述的方法，其中所述免疫障碍是自身免疫病。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述自身免疫病是类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮。25.一种药物组合物，其包含布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)激酶抑制剂和药学上可接受的载体。26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述组合物包含(i)依鲁替尼、ACP-196(acalabrutinib)、BGB-3111、spebrutinib、ONO-4059、HM71224、RN486、4-(4-((4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(CNX-774)、N-[3-[4,5-二氢-4-甲基-6-[[4-(4-吗啉基羰基)苯基]氨基]-5-氧代吡嗪基]-2-甲基苯基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯甲酰胺(CGI-1746)、AVL-292(CC-292)、PRN1008、M7583、M2951、BIIB068、CT-1530、AC0058TA、ARQ531、GS-4059、REDX08608、RXC005、BMS-986142、TP-0158、SNS-062和BI-BTK-1或其药学上可接受的盐、化合物3或化合物5；和(ii)依维莫司、雷帕霉素、[7-(6-氨基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-甲酮(XL388)、N-乙基-N'-[4-[5,6,7,8-四氢-4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-7-(3-氧杂环丁基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]苯基]-脲(GDC-0349)、3-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基苯甲酰胺(AZD2014)、(5-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇(AZD8055)、GSK105965、3-(2-氨基苯并[d]唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(TAK-228或MLN0128)、坦罗莫司、地磷莫司、PI-103、NVP-BEZ235、WJD008、XL765、SF-1126、Torin1、PP242、PP30、Ku-0063794、WYE-354、WYE-687、WAY-600、INK128、OSI027、gedatolisib(PF-05212384)、CC-223、LY3023414、PQR309、LXI-15029、SAR245409或其药学上可接受的盐。27.根据权利要求25所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含免疫调节药物(IMiD)。28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述组合物包含(...

【专利技术属性】
技术研发人员：何伟，
申请(专利权)人：浙江导明医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33