一种治疗皮肤炎症性疾病的复方药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及药物技术领域，具体涉及一种治疗皮肤炎症性疾病的复方药物组合物，其特征是，本发明专利技术复方药物的活性成分由托法替尼和克立硼罗组成，该组合物具有更强的治疗效果和更低的使用剂量，具有显著的协同治疗效果，本发明专利技术的药物组合物可用于治疗皮肤炎症性疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗皮肤炎症性疾病的复方药物组合物
本专利技术涉及药物
，具体涉及一种治疗皮肤炎症性疾病的复方药物组合物，本专利技术的药物组合物可用于治疗皮肤炎症性疾病。
技术介绍
炎症一种常见而又重要的基本病理过程，体表的外伤感染和各器官的大部分常见病和多发病都属于炎症性疾病[Cruz-MigoniS,J.Fat-AssociatedLymphoidClustersinInflammationandImmunity[J].FrontImmunol.2016,7:612]。皮肤炎症性疾病包括多种以皮肤炎症和瘙痒为特征的疾病，例如特应性皮炎、湿疹、银屑病、接触性皮炎、过敏性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、系统性红斑狼疮等。炎症和皮肤瘙痒是皮肤炎症性疾病的两个重要特征，JAK-STAT信号通路是一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。JAK-STAT通路与多种炎症的发生和发展具有密切联系。最新的研究发现，JAK-STAT通路与皮肤瘙痒也具有密切的关系，许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，包括TSLP、白介素2～7(IL-2～7)、GM-CSF(粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH(生长激素)、EGF(表皮生长因子)、PDGF(血小板衍生因子)以及IFN(干扰素)等等。而TSLP被认为是皮肤瘙痒的主要诱发因素。托法替尼(Tofacitinib)是辉瑞开发的一类JAK1/JAK3抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎。最近的临床II期研究发现，外用2％托法替尼对特应性皮炎具有一定的治疗效果，并能改善患者的瘙痒症状。磷酸二酯酶(PDEs)是一个能够催化cAMP和/或cGMP水解的超家族[MurthyVS,MangotAG.Psychiatricaspectsofphosphodiesterases:Anoverview[J].IndianJPharmacol,2015,47(6):594-599]。环腺苷酸(cAMP)可以抑制炎症和炎症细胞的多种功能，在许多疾病和病症中起着重要作用。在这些细胞中，cAMP特异性的PDE4是主要的PDE形式，PDE4抑制剂能增加cAMP的水平，可用于但不限于炎症、哮喘以及其他病症[ParikhN,ChakrabortiAK.Phosphodiesterase4(PDE4)InhibitorsintheTreatmentofCOPD:PromisingDrugCandidatesandFutureDirections[J].CurrMedChem,2016,23(2):129-41]。克立硼罗(Crisaborole)是2016年获批的外用PDE-4抑制剂，用于治疗特应性皮炎。托法替尼和克立硼罗的结构式如下：但是目前，上述药物在临床使用时，均存在一定的缺陷，寻找或开发新的具有更好药效的治疗药物依然具有重要的应用价值。
技术实现思路
本专利技术通过固定剂量比例组合托法替尼和克立硼罗，意外的发现，该组合物具有更强的治疗效果和更低的使用剂量，具有显著的协同治疗效果，有很强的临床使用价值。本专利技术公开了托法替尼和克立硼罗的复方药物组合物，药效学试验证明，本专利技术的复方药物组合物在治疗由瘙痒和炎症引起的皮肤疾病方面具有显著的协同治疗效果，具有更强的治疗效果和更低的使用剂量。其中托法替尼与克立硼罗的重量比范围优选为1:8～8:1。本专利技术的复方药物组合物优选局部施用剂型，优选乳膏剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂、泡沫剂、粉末剂、搽剂、洗剂、喷雾剂或贴剂。本专利技术中所述组合用于治疗皮肤炎症性疾病，包括但不限于过敏性皮炎、荨麻疹、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎等，以及银屑病、系统性红斑狼疮等免疫性疾病导致的皮肤炎症反应。下面是本专利技术复方药物组合物的部分药效学试验及结果：1.本专利技术复方药物组合物对佛波醇酯诱导的小鼠耳肿胀模型的治疗效果SPF级ICR小鼠，雄性，18-22g，按体重随机分为不同配比化合物组、模型组，每组10只。被测药物用20μL溶剂DMSO溶解，具体分组编号如下：(1)不同配比化合物组托法替尼:克立硼罗＝2mg:2mg/20μL(剂量比例＝1:1；a组)托法替尼:克立硼罗＝2mg:1mg/20μL(剂量比例＝2:1；b组)托法替尼:克立硼罗＝2mg:0.5mg/20μL(剂量比例＝4:1；c组)托法替尼:克立硼罗＝2mg:0.25mg/20μL(剂量比例＝8:1；d组)托法替尼:克立硼罗＝2mg:0.2mg/20μL(剂量比例＝10:1；e组)托法替尼:克立硼罗＝2mg:0.125mg/20μL(剂量比例＝16:1；f组)托法替尼:克立硼罗＝1mg:2mg/20μL(剂量比例＝1:2；g组)托法替尼:克立硼罗＝0.5mg:2mg/20μL(剂量比例＝1:4；h组)托法替尼:克立硼罗＝0.25mg:2mg/20μL(剂量比例＝1:8；i组)托法替尼:克立硼罗＝0.2mg:2mg/20μL(剂量比例＝1:10；j组)托法替尼:克立硼罗＝0.125mg:2mg/20μL(剂量比例＝1:16；k组)(2)模型组(3)克立硼罗(4mg/20ul)(4)托法替尼(4mg/20ul)(5)空白组：涂抹20μLDMOS作为溶剂对照实验方法各组小鼠右耳前后均涂抹佛波醇脂20ul(5μg/20ul/耳朵)进行造模，左耳均涂抹溶媒20μl(丙酮)；除了模型组外，各给药组小鼠右耳分别在造模前30分钟和造模后15分钟涂抹相应药物20μl/耳朵。在造模后6h，通过测厚仪测量耳朵肿胀作为炎症指标；处死动物，剪下耳朵，6mm打孔器打孔，耳片称重，计算而肿胀度(重量)。实验结果表1.佛波醇脂致小鼠耳廓肿胀度及肿胀抑制率的影响(耳厚度10-2mm)注：△P<0.05，△△P<0.01vs模型；*P<0.05，**P<0.01vs托法替尼4mg/20μL单用；#P<0.05，##P<0.01vs克立硼罗4mg/20μL单用通过上述结果可知，托法替尼:克立硼罗在16:1～1:16范围内均具有显著的抑制佛波醇酯诱导的小鼠耳肿胀效果，其中托法替尼:克立硼罗＝1:8～8:1时，抗炎效果优于托法替尼(4mg/20μL)和克立硼罗(4mg/20μL)单用治疗效果，显示出显著的抗炎协同作用。具体实施方式实施例1软膏剂，处方如下：组分浓度(％W/W)克立硼罗1.0％托法替尼1.0％白凡士林60％单硬脂酸甘油酯10％丙二醇19.98％甘油8％二丁基羟基甲苯0.02％取处方量的克立硼罗和托法替尼，溶于或分散于总量27.98％的丙二醇、甘油混合溶液中，待其分散均匀后，加入适量抗氧剂，混合均匀后待用；另取总量70％白凡士林、单硬脂酸甘油酯置于不锈钢罐体中，并加热，在65℃±5℃熔化，保持温度，在搅拌器/匀浆器混合下，将上述混合溶液缓缓加入熔化基质中，混合一段时间后，去除热源，待冷却后继续混合，直到完全均匀，得软膏剂。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种复方药物组合物，含有药物活性成分和药学上可接受的载体，其特征是：药物活性成分由托法替尼和克立硼罗组成。

【技术特征摘要】
1.一种复方药物组合物，含有药物活性成分和药学上可接受的载体，其特征是：药物活性成分由托法替尼和克立硼罗组成。2.权利要求1的复方药物组合物，其中托法替尼和克立硼罗的重量比为：1:8～8:1。3.权利要求1或2的复方药物组合物用于制备治疗皮肤炎症性疾病的药物的用途。4.权利要求3的用途，其中皮肤炎症疾病是...

【专利技术属性】
技术研发人员：何广卫，储昭兴，许勤龙，莫佳佳，赵炎，卞林翠，谷元凤，邵莉，
申请(专利权)人：合肥医工医药有限公司，合肥恩瑞特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34