cGAS拮抗剂化合物制造技术

公开了为cGAS拮抗剂的式I的新型化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物制剂以及它们在医学治疗中的用途。

CGAS antagonist compound

New compounds of formula I for cGAS antagonists, methods for preparing the compounds, pharmaceutical preparations containing the compounds and their use in medical treatment are disclosed.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】cGAS拮抗剂化合物相关申请的交叉援引本申请要求了于2016年4月5日提交的美国临时申请号62/318,435和于2016年6月28日提交的美国临时申请号62/355,403的权益，这些申请中的每一个的全部内容通过引用的方式并入本文。
本专利技术提供了新型cGAS拮抗剂化合物、其药物组合物及它们在医学治疗中的用途。特别地，本专利技术的化合物可用于治疗炎症性、过敏性、自身免疫性和感染性疾病。该化合物还可以用于治疗衰老或年龄相关疾病，如神经退行性疾病、心血管疾病、肝脏和肾脏疾病、癌症和过早衰老。背景细胞溶质DNA诱导I型干扰素和其他细胞因子，其对于抵抗微生物感染和恶性细胞的免疫防御是重要的，但是也能导致自身免疫。这种DNA信号传导通路需要衔接体蛋白STING(干扰素基因刺激因子)和转录因子NF-κB和IRF3，但DNA传感机理直到最近都是不明确的。德克萨斯大学的WO2014099824公开了哺乳动物细胞溶质提取物在DNA但不在RNA的存在下由ATP和GTP体外合成环-GMP-AMP(cGAMP)。哺乳动物细胞的DNA转染或DNA病毒感染还触发了cGAMP产生。cGAMP与STING结合，导致激活IRF3并诱导I型干扰素，包括β干扰素(IFN-β)。因此，cGAMP代表复细胞动物中的第一个环二核苷酸，并且其功能为作为内源性第二信使触发响应于细胞溶质DNA的干扰素产生。通过生物化学分级和定量质谱，WO2014099824的专利技术人也鉴定了一种cGAMP合酶(cGAS)，其属于核苷酸转移酶家族。cGAS的过表达激活转录因子IRF3并以STING-依赖性方式诱导IFN。cGAS的敲低(Knockdown)通过DNA转染或DNA病毒感染抑制IRF3激活和IFN诱导。cGAS与细胞质中的DNA结合并催化cGAMP合成。这些结果表明cGAS是细胞溶质DNA传感器，其通过产生第二信使cGAMP诱导干扰素。此后，该领域的其他几项专利申请已公开：AduroBiotech的US20140205653和US20140341976分别公开了激活和抑制STING的环二核苷酸(CDN)化合物。具体地，该专利技术的CDN以包含一种或多种环状嘌呤二核苷酸的组合物的形式提供，所述环状嘌呤二核苷酸激活或抑制STING依赖性TBK1激活以及导致的I型干扰素的产生。芝加哥大学的WO2015077354A1公开了通过肿瘤内施用干扰素基因刺激因子(STING)激动剂来治疗癌症的方法和组合物。在一些实施方案中，提供了关于治疗受试者癌症的方法的组合物和方法，包括向受试者施用有效量的干扰素基因刺激因子(STING)激动剂，其中STING激动剂通过肿瘤内施用。复旦大学的WO2015161762公开了环二核苷酸cGAMP用于制备抗肿瘤药物的用途，其中肿瘤是胃癌、肺癌、结肠癌、肝瘤、前列腺癌或胰腺癌。显示cGAMP在缺乏免疫的小鼠中抑制人肿瘤细胞系的生长。葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的WO2015185565公开了一类环二核苷酸类似物或其药学上可接受的盐和互变异构体、含有所述化合物的组合物、组合和药物以及它们的制备方法。该专利技术还涉及所述化合物、组合、组合物和药物在治疗其中通过调节STING(干扰素基因刺激因子)获益的疾病和病况(例如炎症、过敏和自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症)中的用途以及作为疫苗佐剂的用途。纪念斯隆-凯特琳癌症中心的WO2014179335公开了与cGAMP的异构体的用途和/或开发有关的组合物、方法、试剂盒和测定以及酶cGAS的结构。据我们所知，尚无特定的cGAS拮抗剂被报道或获得专利。遗传实验已经证明cGAS的缺失在小鼠模型中拯救致命的自身免疫性疾病(Gaoetal.,2015,PNAS112,E5699)，表明cGAS抑制剂可以用于治疗人类自身免疫性和自身炎症性疾病，包括全身性红斑狼疮(SLE)、硬皮病、银屑病、AicardiGoutieres综合征、Sjogren综合征、类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化、糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病。此外，由于DNA损伤导致衰老并诱导促炎细胞因子，cGAS抑制剂可以用于治疗衰老或年龄相关疾病。迫切需要开发用于治疗这些使人衰弱的人类疾病的一类、有效且特异性的cGAS化学抑制剂。专利技术概述式I包括式Ia–Id。在一个方面，本专利技术提供式Ia的化合物或其药学上可接受的盐：其中：X是NH或S；Y是O或S；Z是O、S、CHR1a或NR1a；R1a是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或叠氮基；G是N或C；如果G是N，R1是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或叠氮基，如果G是N并且如果Z包括R1a，则R1-R1a连接为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-或-CH＝C(CH3)-基团；并且如果G是C并且如果Z包括R1a，则R1-R1a连接为＝CH-CH＝CH-、＝N-CH＝CH-或＝CH-N＝CH-基团；R1是氢或C1-6烷基，或者R1-R1a连接形成-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-或-CH＝C(CH3)-基团或与它们所连接的碳或氮原子一起形成吡啶、嘧啶或吡嗪环；R2是氢、卤代、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或叠氮基；R2a是苯基或选自咪唑基、吡啶基、哒嗪基(pyridizinyl)、嘧啶基和吡嗪基的杂芳基，其中苯基或杂环基任选地被1-4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、-CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-C(R5a)＝C(R8a)(R9a)、C2-6炔基和-C≡CR8a；R3a、R3b和R4a独立地是氢、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、四唑基、C1-6烷基、环-(C1-8烷基)-、环-(C1-6氧杂烷基)-、环-(C1-6氮杂烷基)-、C2-6烯基或C2-6炔基；其中苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基和噻唑基、四唑基任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、硫醇、C1-6烷基硫醚、C1-6烷基亚砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基磺酰胺、叠氮基、-CHO、-CO2H、C1-6烷基羧酸酯、氰基、C2-6烯基和C2-6炔基；并且C1-6烷基、环-(C1-8烷基)-、环-(C1-6氧杂烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式Ia的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或前药：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.05 US 62/318,435;2016.06.28 US 62/355,4031.式Ia的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或前药：其中：X是NH或S；Y是O或S；Z是O、S、CHR1a或NR1a；R1a是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或叠氮基；G是N或C；如果G是N，R1是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或叠氮基，如果G是N，并且如果Z包括R1a，则R1-R1a连接为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-或-CH＝C(CH3)-基团；并且如果G是C，并且如果Z包括R1a，则R1-R1a连接为＝CH-CH＝CH-、＝N-CH＝CH-或＝CH-N＝CH-基团；R1是氢或C1-6烷基，或者R1-R1a连接形成-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-或-CH＝C(CH3)-基团或与它们所连接的碳或氮原子一起形成吡啶、嘧啶或吡嗪环；R2是氢、卤素、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或叠氮基；R2a是苯基或选自咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基的杂芳基，其中所述苯基或杂环基任选地被1-4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、-CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-C(R5a)＝C(R8a)(R9a)、C2-6炔基和-C≡CR8a；R3a、R3b和R4a独立地是氢、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、四唑基、C1-6烷基、环-(C1-8烷基)-、环-(C1-6氧杂烷基)-、环-(C1-6氮杂烷基)-、C2-6烯基或C2-6炔基；其中所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、硫醇、C1-6烷基硫醚、C1-6烷基亚砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基磺酰胺、叠氮基、-CHO、-CO2H、C1-6烷基羧酸酯、氰基、C2-6烯基和C2-6炔基；并且所述C1-6烷基、环-(C1-8烷基)-、环-(C1-6氧杂烷基)-、环-(C1-6氮杂烷基)-、C2-6烯基或C2-6炔基选择性地被一个或多个以下基团官能化：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、叠氮基、哌啶基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基；并且R5a、R6a、R7a、R8a和R9a独立地是氢、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、四唑基、C1-6烷基、环-(C1-8烷基)-、环-(C1-6氧杂烷基)-、环-(C1-6氮杂烷基)-、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、环-(C1-8烷氧基)-、环-(C1-6氧杂烷氧基)-、环-(C1-6氮杂烷氧基)-；其中所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基或噻唑基、四唑基任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、硫醇、C1-6烷基硫醚、C1-6烷基亚砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基磺酰胺、叠氮基、-CHO、-CO2H、C1-6烷基羧酸酯、氰基、C2-6烯基和C2-6炔基，并且所述C1-6烷基、环-(C1-8烷基)-、环-(C1-6氧杂烷基)-、环-(C1-6氮杂烷基)-、C2-6烯基或C2-6炔基选择性地被一个或多个以下基团官能化：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、叠氮基、哌啶基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基。2.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，并且R2a是咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其具有0-3个独立地选自以下基团的取代基：卤素、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、羰基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-C(R5a)＝C(R8a)(R9a)、C2-6炔基和-C≡CR8a。3.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，并且R2a是咪唑基，其具有0-3个独立地选自以下基团的取代基：卤素、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-C(R5a)＝C(R8a)(R9a)、C2-6炔基和-C≡CR8a。4.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，并且R2a是吡啶基，其具有0-3个独立地选自以下基团的取代基：卤素、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-C(R5a)＝C(R8a)(R9a)、C2-6炔基和-C≡CR8a。5.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，并且R2a是哒嗪基，其具有0-3个独立地选自以下基团的取代基：卤素、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-C(R5a)＝C(R8a)(R9a)、C2-6炔基和-C≡CR8a。6.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，并且R2a是嘧啶基，其具有0-3个独立地选自以下基团的取代基：卤素、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-C(R5a)＝C(R8a)(R9a)、C2-6炔基和-C≡CR8a。7.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，并且R2a是吡嗪基，其具有0-3个独立地选自以下基团的取代基：卤素、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-C(R5a)＝C(R8a)(R9a)、C2-6炔基和-C≡CR8a。8.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，并且R2a是苯基，其具有0-4个独立地选自以下基团的取代基：卤素、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-C(R5a)＝C(R8a)(R9a)、C2-6炔基和-C≡CR8a。9.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，G是N，并且R1是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或叠氮基。10.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，G是N，并且R1-R1a连接为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-或-CH＝C(CH3)-基团。11.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，G是C，Z是NR1a，并且R1-R1a连接为＝CH-CH＝CH-、＝N-CH＝CH-或＝CH-N＝CH-基团。12.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，并且R2是氢、卤素、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或叠氮基基团。13.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是氢、Cl、Br或甲基。14.式Ib的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或前药：其中：X是NH或S；Y是O或S；Z是O、S、CHR1a或NR1a；R1a是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或叠氮基；G是N或C；如果G是N，R1是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或叠氮基，或者R1-R1a连接为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-或-CH＝C(CH3)-基团；并且如果G是C，R1-R1a连接为＝CH-CH＝CH-、＝N-CH＝CH-或＝CH-N＝CH-基团；R1是氢或C1-6烷基，或者R1-R1a连接形成-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-或-CH＝C(CH3)-基团或与它们所连接的碳或氮原子一起形成吡啶、嘧啶或吡嗪环；R2是氢、卤代、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或叠氮基；R3、R5和R6独立地是氢、卤素、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-C(R5a)＝C(R8a)(R9a)、C2-6炔基、-C≡CR8a，或者R2-R3连接为-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-基团；R3a、R3b和R4a独立地是氢、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、四唑基、C1-6烷基、环-(C1-8烷基)-、环-(C1-6氧杂烷基)-、环-(C1-6氮杂烷基)-、C2-6烯基、C2-6炔基；其中所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、硫醇、C1-6烷基硫醚、C1-6烷基亚砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基磺酰胺、叠氮基、-CHO、-CO2H、C1-6烷基羧酸酯、氰基、C2-6烯基和C2-6炔基；并且所述C1-6烷基、环-(C1-8烷基)-、环-(C1-6氧杂烷基)-、环-(C1-6氮杂烷基)-、C2-6烯基或C2-6炔基选择性地被一个或多个以下基团官能化：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、叠氮基、哌啶基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基；R4是氢或卤素。15.权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，G是N，并且R1是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或叠氮基。16.权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，G是N，并且R1-R1a连接为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-或-CH＝C(CH3)-基团。17.权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，G是C，Z是NR1a，并且R1-R1a连接为＝CH-CH＝C...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟博宇，孙立军，石和平，李静，陈绰，陈志坚，
申请(专利权)人：免疫传感器公司，德克萨斯系统大学评议委员会，
类型：发明
国别省市：美国,US