【技术实现步骤摘要】
用于治疗癌症的三级环状胺ALK激酶抑制剂 专利技术的
本专利技术涉及一系列新的被取代的环状胺类化合物及其制备方法,包含它们作为有 效成份的药物组合物及其在治疗肿瘤等疾病中的应用。 专利技术背景 间变性淋巴瘤激酶(ALK)是胰岛素受体家族的成员。在人类中,它是一种由ALK 基因编码的一种激酶。作为一种受体酪氨酸激酶,它是由一个胞外结构域,跨膜区和胞内酪 氨酸激酶域组成。ALK在脑和中枢神经系统的发展中起着重要的作用。然而,ALK在成人中 的功能尚不清楚。 在人体内,异常的ALK信号传导同多种癌症的发病有关。这些异常的ALK信号活 性是由ALK基因重排(包括易位,放大扩增和突变)和ALK激酶过度表达造成的。ALK活性 异常最早在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中发现。另外,ALK基因重排在炎症性肌纤维母细 胞瘤,神经母细胞瘤和非小细胞肺癌中被发现。 ALK基因易位会导致同激活配体无关的ALK激酶的无控性激活。这种ALK激酶的无 控性激活和其引起的下游信号会导致细胞增殖,存活和细胞周期的无控状态。已被证明在 非小细胞肺癌中的EML4-ALK易位导致了 ERK及STAT3信号转导通路的活化,从而引起细胞 的增殖。在EML4-ALK阳性肺癌的小鼠模型中,研究结果表明,ALK抑制剂会引起由ERK-BIM 和STATE3的信号转导阻断为诱因的癌细胞凋亡。 间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)是一种于1985年首次发现的先前未知的淋巴肿瘤。 ALCL已被证明主要是由两个涉及ALK的易位(NPM-ALK :60% -80% ;TPM3-ALK :12-18% ) 来引发。 ...
【技术保护点】
由通式(I)和(II)表示的化合物,它们的对映体和非对映体或其可药用的盐。其中:Ar选自通式(III):式中,A1,A2,A3,A4和A5各自独立地是C或者N(无取代基连接);M1是一个饱和的或不饱和的C1‑C8碳链,芳环或杂环。这些碳链,芳环和杂环的碳或氮原子上的氢原子可任选被烷基,环烷基,烷氧基,环烷氧基,氨基,CN,酰氨基或卤素所取代;其中,M1可以同Q或R6形成3‑8元饱和的或不饱和的芳环或杂环;M2和M3为式(IV)或(V)表示的基团:其中,Q是CO或SO2;其中,R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14和Y可独立表示氢,氘,氨基,卤素,羟基,羧基,硝基,氰基,(C2‑C6)烯基,(C2‑C6)炔基,三氟甲基,三氟甲氧基,(C1‑C6)烷基,(C1‑C6)烷氧基,(C3‑C10)环烷基,其中的烷基,烷氧基或环烷基上可进一步任选被:氢,氘,卤素,氨基,羟基,羧基,硝基,氰基,(C1‑C6)烷基,(C1‑C6)烷氧基所取代;其中上述烷基、环烷基、芳环或杂环上的取代基团可任选自:氢,氘,卤素,氨基,羟基,羧基,硝基,氰基,(C2‑ ...
【技术特征摘要】
1.由通式⑴和(II)表示的化合物,它们的对映体和非对映体或其可药用的盐。其中: Ar选自通式(III):式中,Αρ A2, A3, A4和A5各自独立地是C或者N(无取代基连接); Ml是一个饱和的或不饱和的C1-C8碳链,芳环或杂环。这些碳链,芳环和杂环的碳或氮 原子上的氢原子可任选被烷基,环烷基,烷氧基,环烷氧基,氨基,CN,酰氨基或卤素所取代; 其中,Ml可以同Q或R6形成3-8元饱和的或不饱和的芳环或杂环; M2和M3为式(IV)或(V)表示的基团:其中,Q是C0或S02 ; 其中,Rp R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R1(l,Rn,R12, R13, R14 和 Y 可独立表示氢,氘,氨基, 卤素,羟基,羧基,硝基,氰基,(C2-C6)烯基,(C2-C6)炔基,三氟甲基,三氟甲氧基,(C1-C6) 烧基,(C1-C6)烧氧基,(C3-C10)环烧基,其中的烧基,烧氧基或环烧基上可进一步任选被: 氢,氘,卤素,氨基,羟基,羧基,硝基,氰基,(C1-C6)烷基,(C1-C6)烷氧基所取代; 其中上述烷基、环烷基、芳环或杂环上的取代基团可任选自:氢,氘,卤素,氨基,羟基, 羧基,硝基,氰基,(C2-C6)烯基,(C2-C6)炔基,三氟甲基,三氟甲氧基,(C1-C6)烷基,(取 代的C1-C6)烧氧基,(C3C10)环烧基,其中的烧基,烧氧基或环烧基可进一步任选被氢!,氣, 卤素,氨基,羟基,硝基,氰基,(C1-C6)烷基,(C1-C6)烷氧基所取代; 其中,R6还可以是芳环或杂环; 其中,R6还可以同Q或Ml形成3-8元饱和的或不饱和的芳环或杂环; 这些芳环或杂环的碳或氮原子上的氢原子可任选被烷基,环烷基,烷氧基,环烷氧基, 氨基,CN,酰氨基,卤素所取代; 式中,X2, X3, XjPX5各自独立地是C,N,0, S ;当为C或者N时,其上可被氢,氣,卤 素,氨基,羟基,硝基,氰基,(C1-C6)烷基,(C1-C6)烷氧基所取代。2. 如权利要求1所述的化合物,其优选为通式(VI)和(VII)表示的化合物,它们的对 映体和非对映体或其可药用的盐。式中,Ar,R6, R8, X2, X3, X4, X5和Y的定义如权利要求1所述。3. 如权利要求1-2任一所述的化合物,它们的对映体和非对映体或其可药用的盐。 其中:Ar为取代的苯基或吡啶,优选为取代的苯基。4. 如权利要求1-3任一所述的化合物,它们的对映体和非对映体或其可药用的盐。 其中:,勺吡唑基,优选为更优选为〇5. 如权利要求1-4任一所述的化合物,它们的对映体和非对映体或其可药用的盐, 其中所述的化合物由下列结构式(VIII)或(IX)表示:其中:Ar,R6, R8, Q,Ml和Y的定义如权利要求1所述;6. 如权利要求5所述的化合物,其中Y优选为氨基,Ar优选为取代的苯基,其中苯基上 取代基各自独立地为氢,氘,氨基,卤素,羟基,羧基,硝基,氰基,(C2-C6)烯基,...
【专利技术属性】
技术研发人员:何伟,
申请(专利权)人:浙江导明医药科技有限公司,
类型:发明
国别省市:浙江;33
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