本发明专利技术提供一系列新化合物或盐，用于预防及治疗多种免疫性疾病。该类化合物具有良好的JAK1，JAK2，和JAK3激酶活性抑制作用。多种免疫性疾病是由不正常的细胞因子信号通过这些激酶传导引发的。这些疾病包括自身免疫性疾病、炎症和过敏性疾病(多发性硬化症，红斑狼疮，类风湿性关节炎，牛皮癣，癌症，哮喘，眼干燥症，特应性皮炎，自身免疫性甲状腺疾病，慢性或急性器官移植排斥反应，溃疡性结肠炎，Crohn氏病，白血病，阿尔茨海默氏病，1型糖尿病等)。
【技术实现步骤摘要】
用于预防及治疗多种自身免疫疾病的新化合物
本专利技术涉及一系列新异恶唑和3-氧代丁腈类化合物及其制备方法，包含它们作为有效成份的药物组合物及其在免疫性疾病中应用。专利技术背景Janus激酶(JAKS)是一类细胞内非受体酪氨酸激酶，属于蛋白质激酶家族中成员。JAKs的分子量约为120-140kDa。在哺乳动物中，JAKs家族共有四个成员：JAK1，JAK2和JAK3和TYK2。这些激酶通过同细胞因子和细胞因子受体的相互作用来发挥自己的作用(参考文献：RodigS.etal″DisruptionoftheJak1genedemonstratesobligatoryandnonredundantrolesoftheJaksincytokine-inducedbiologicresponses″.Cell1998，93(3)，373-83)。JAKS激酶存在于细胞因子受体中富含脯氨酸的区域。细胞因子同细胞因子受体的结合导致受体构象变化和相关的Janus激酶聚集，触发Janus激酶之间的磷酸化反应，并显著增加它们的催化活性，从而加速了细胞因子受体的磷酸化活化和Janus激酶受体链的聚集。这些过程最终会产生一个激活的受体复合物(参考文献：PellegriniS.etal，Eur.J.Biochem.1997，248(3)，615-33)。这种复合物会吸附新的底物分子并将其进一步磷酸化。STATs蛋白便是其中一种底物分子。STATs蛋白被磷酸化后会从激活的受体复合物上脱落，然后形成二聚体。磷酸化的STATs二聚体然后再转运到细胞核内，在那里他们调节选定的基因的转录，从而发挥作用(参考文献：LeonardWJandO’SheaJJ，″JAKsandSTATs：biologicalimplications″.Annu.Rev.Immunol.1998，16，293-322)。哺乳动物JAK激酶的四个成员在血液的形成和免疫反应中细胞因子受体信号传输中是至关重要的。JAK基因的突变和易位会导致JAKs蛋白质的组成性激活。组成性激活导致各种造血系统恶性肿瘤，包括骨髓增生性疾病和白血病。与此相反，损失功能性JAK3和TYK2基因突变导致免疫缺陷。JAK3主要表达在造血细胞中，如NK细胞，T细胞和B细胞。它通过响应于白细胞介素受体的酪氨酸磷酸化来激活和转导信号。JAK3非活性突变会导致常染色体显性遗传的SCID(重症联合免疫缺陷病)。JAK/STAT传输路径也已被证明在哮喘反应，慢性阻塞性肺病，支气管炎，慢性过敏性反应及其他呼吸道炎症性疾病的发病机制中有重要的作用。总之，许多疾病同被上调的JAKs活性所涉及的细胞因子信号传导有关。抑制JAKs激酶的活性可能提供一种治疗，预防和抑制由JAKs介导的疾病的方法，例如，自身免疫性疾病，炎症性疾病，过敏性疾病和癌症等。具体包括(但不限于)：多发性硬化症，红斑狼疮，类风湿关节炎，牛皮癣，癌症，哮喘，眼干燥症，过敏性皮炎，自身免疫性甲状腺疾病，慢性或急性器官移植排斥反应，溃疡性结肠炎，Crohn氏病，白血病，1型糖尿病和其它可通过免疫抑制来治疗的疾病(参考文献：Costa-Pereira，A.etaletc.″DysregulationofJanuskinasesandsignaltransducersandactivatorsoftranscriptionincancer″，Am.J.Cancer.Res.2011，1(6)，806-816)。头菲替尼Tofacitinib是目前唯一被FDA批准在美国市场上销售的JAKs抑制剂，用于治疗类风湿关节炎(参考文献：Kremer，J.etal″ThesafetyandefficacyofaJAKinhibitorinpatientswithactiverheumatoidarthritis：Resultsofadouble-blind，placebo-controlledphaseIIatrialofthreedosagelevelsofCP-690，550versusplacebo″.Arthritis&Rheumatism2009，60(7)，1895-1905)。然而，服用头菲替尼的患者有一些不良反应，可能有严重的感染及增加癌症和心脏衰竭的风险。这些不良反应可能是由tofacitinib对JAK1，JAK2和JAK3具有抑制作用所导致。另外，tofacitinib在某些动物或人体中的半衰期较短，需要日服两次。因此，具有更好药代特性的JAKs抑制剂会提供更好的疗效和减少患者的不良反应。
技术实现思路
本专利技术的一方面涉及一种治疗，预防或抑制患者体内的不良免疫和炎症性疾病的的方法，其特征在于，包括给予所述患者有效剂量的通式I，II化合物或其药学上可接受的盐。在本专利技术的第一方面，本专利技术提供了通式I、II化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体及其溶剂化物：其中，X是N，或O(当不存在R5取代基时)；其中，Q是CO或SO2；其中，M被进一步定义为式III或IV：R9，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R10，R11，R12，R13各自独立地选自：氢，氘，氨基，羟基，卤素，羧基，硝基，氰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，所述的烷基，烷氧基或环烷基任选被一个或多个独立地选自氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基的基团进一步取代；R3，R4，R6，R7，R8各自独立地选自：氢，氘，氨基，羟基，卤素，羧基，硝基，氰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，所述的烷基，烷氧基或环烷基任选被一个或多个独立地选自氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基的基团进一步取代；当R5存在时，独立地选自：氢，氘，氨基，羟基，卤素，羧基，硝基，氰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，所述的烷基，烷氧基或环烷基任选被一个或多个独立地选自氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基的基团进一步取代；R10，R11，R12和R13各自独立地选自：氢，氘，氨基，羟基，卤素，羧基，硝基，氰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，所述的烷基，烷氧基或环烷基任选被一个或多个独立地选自氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基的基团进一步取代；所述R7或者R8还可以分别同R3，R4或者R7或者R8可以同R5形成4～7元饱和杂环；所述R4可以同R5形成3～6元杂环；其中所述3～6元环烷基、4～7元饱和杂环和3～6元杂环任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氢，氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式I或II表示的化合物，它们的立体异构体，或者其药学上可接受的盐及其溶剂化物 其中： X是N，或O(当不存在R5取代基时)； Q是CO或SO2； M为式III或IV： R1、R2、R9、R10、R11、R12和R13各自独立地选自：氢，氘，氨基，羟基，卤素，羧基，硝基，氰基，(C2‑C6)烯基，(C2‑C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷氧基，(C3‑C10)环烷基，所述的烷基，烷氧基或环烷基任选被一个或多个独立地选自氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷氧基的基团进一步取代； R3、R4、R6、R7和R8各自独立地选自：氢，氘，氨基，羟基，卤素，羧基，硝基，氰基，(C2‑C6)烯基，(C2‑C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷氧基，(C3‑C10)环烷基，所述的烷基，烷氧基或环烷基任选被一个或多个独立地选自氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷氧基的基团进一步取代； R5存在时，独立地选自：氢，氘，氨基，羟基，卤素，羧基，硝基，氰基，(C2‑C6)烯基，(C2‑C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷氧基，(C3‑C10)环烷基，所述的烷基，烷氧基或环烷基任选被一个或多个独立地选自氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷氧基的基团进一步取代； R10，R11，R12和R13各自独立地选自：氢，氘，氨基，羟基，卤素，羧基，硝基，氰基，(C2‑C6)烯基，(C2‑C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷氧基，(C3‑C10)环烷基，所述的烷基，烷氧基或环烷基任选被一个或多个独立地选自氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷氧基的基团进一步取代； 所述R7或者R8还可以分别同R3，R4或者R1R10R10(M)形成3～6元环烷基或杂环；当X是N时，所述R7或者R8可以同R5形成4～7元饱和杂环；所述R4可以同R5形成3～6元杂环；其中所述3～6元环烷基、4～7元饱和杂环和3～6元杂环任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氢，氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C2‑C6)烯基，(C2‑C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1‑C6)烷基，(取代的C1‑C6)烷氧基，(C3‑C10)环烷基，其中烷基，烷氧基或环烷基，任选取代的氢，氘，卤素，氨基，羟基，硝基，氰基，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷氧基； Ar为二元稠合杂环；所述的二元稠合杂环任选被1‑5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：氢，氘，氨基，羟基，卤素，羧基，硝基，氰基，(C2‑C6)烯基，(C2‑C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷氧基，(C3‑C10)环烷基，所述的烷基，烷氧基或环烷基任选被一个或多个独立地选自氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷氧基的基团进一步取代； 或者，在上述式(I)或(II)中， Ar为二元稠合杂环，二元稠合杂环上可分别有1‑5个取代基团，取代基团可分别取自α；Q为CO或SO2； X为N或者O(当不存在R5取代基)； M选自通式III或者IV： 其中，α，R1，R2，R3，R4，R5，R7，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13可独立表示氢，氘，氨基，卤素，羟基，羧基，硝基，氰基，(C2‑C6)烯基，(C2‑C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷氧基，(C3‑C10)环烷基，其中的烷基，烷氧基或环烷基上的取代基团可任选下列基团：氢，氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷氧基； 上述的R7或者R8可以分别同R3，R4或者R10形成3，4，5或6元的环烷基或杂环； 当X是N，上述的R7或者R8可以同R5形成4，5，6或7元的饱和杂环； 上述的R4可以同R5形成3，4，5或6元的环烷基或杂环； 其中这些环烷基或杂环上的取代基团可任选自：氢，氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C2‑C6)烯基，(C2‑C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1‑C6)烷基，(取代的C1‑C6)烷氧基，(C3‑C10)环烷基，其中烷基，烷氧基或环烷基，任选取代的氢，氘，卤素，氨基，羟基，硝基，氰基，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷氧基。...
【技术特征摘要】
1.通式II表示的化合物，它们的立体异构体，或者其药学上可接受的盐其中：X是N，或O(当不存在R5取代基时)；Q是CO或SO2；M为式III或IV：R1、R9、R10、R11、R12和R13各自独立地选自：氢，氘，氨基，羟基，卤素，羧基，硝基，氰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，所述的烷基，烷氧基或环烷基任选被一个或多个独立地选自氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基基团进一步取代；R3、R4、R6、R7和R8各自独立地选自：氢，氘，氨基，羟基，卤素，羧基，硝基，氰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，所述的烷基，烷氧基或环烷基任选被一个或多个独立地选自氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基基团进一步取代；R5存在时，独立地选自：氢，氘，氨基，羟基，卤素，羧基，硝基，氰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，所述的烷基，烷氧基或环烷基任选被一个或多个独立地选自氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基的基团进一步取代；Ar为为式(VII)：其中R14，R15，R16和R17各自独立地选自：氢，氘，氨基，羟基，卤素，羧基，硝基，氰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，所述的烷基，烷氧基或环烷基任选被一个或多个独立地选自氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基的基团进一步取代。2.如权利要求1中由通式II表示的化合物，选自为通式VII表示的化合物、它们的对映体和非对映体或其可药用的盐：其中：Ar，Q，X，M，R1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R10，R11，R12...
【专利技术属性】
技术研发人员：何伟，
申请(专利权)人：浙江导明医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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