癌和其他疾病的预防和治疗制造技术

公开了核苷化学化合物，其与脱氧核糖核酸（ＤＮＡ）或核糖核酸（ＲＮＡ）的特定结构相互作用。所述化合物干扰端粒末端转移酶和反转录酶的活性，并可以用作抗病毒、抗菌和抗癌剂。还公开了治疗或预防患者中癌的方法，包括施用治疗有效量的组合物，所述组合物具有患者的细胞内表达的反转录酶（ＲＴ）的抑制剂或拮抗剂。还公开了使用核苷类似物和其他ＲＴ抑制剂连同ＤＮＡ损害剂例，如遗传毒性试剂或放射或光动力学治疗或这些的组合用于各种癌症的治疗的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及癌症治疗领域和特别是使用反转录酶(RT)抑制剂的 组合用于抑制癌细胞生长以及治疗和预防癌症的方法。本专利技术还包括 使用核苷类似物和其他RT抑制剂连同DNA损害剂例如遗传毒性试剂或 放射或光动力学治疗或这些的组合，用于各种癌症的治疗的方法。本 专利技术还涉及新的核苷化合物，其与脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸 (RNA)的特定结构相互作用。更具体地说，本专利技术的化合物干扰端粒 末端转移酶和反转录酶的活性，并可以用作抗病毒剂、抗寄生虫剂、 抗菌剂和抗癌剂。
技术介绍
细胞分裂(增殖)是在几乎所有组织中和在许多环境下都发生的 生理过程。细胞周期的进程都被激酶、磷酸酶和抑制蛋白质的组合作 用所控制，所述抑制蛋白质是被蛋白质伴侣及正-及负-磷酸化作用 所调节的。细胞周期进程的特征在于检查点(checkpoint)，在此细 胞在前进之前确定之前的步骤是否已经成功完成。大多数细胞在它们 死亡之前有固定的分裂次数(大约50次)。PCT申请公开W0 2005/069880描述了细胞怎样进入死亡期(Ml和M2 )和某些细胞逃避开死亡期的条件，并通过端粒维持以保持不受控制的方式快速分裂的 能力。细胞不受控制的和经常快速的增殖能导致肿瘤的形成(良性的或 恶性的)。良性肿瘤不扩散到身体的其他部分或侵入其他组织，并且 它们很少威胁到生命，除非它们压迫重要的结构或是生理活性的(例 如，产生激素例如雌激素)。恶性肿瘤能侵入其他器官，扩散到远处 的位置(转移)和变得危及生命。能够形成恶性肿瘤的细胞显示出不 受控制的分裂能力(或，它们是永生的)，并且它们通常以与健康组 织或甚至良性肿瘤的细胞相比更高的速率分裂。因此，癌症的治疗通 常集中于清除恶性细胞。传统上，据信许多癌症治疗的效力是由细胞毒性产生，所述细胞毒性来源于化学治疗诱导的和/或放射诱导的DNA损害。认为这样的 DNA损害触发了细胞调亡反应。例如，据信卡培他滨(capecitabine) (也被称为Xeloda )和蒽环类抗生素柔红霉素(也被称为MR ) 治疗诱导细胞毒性，所述细胞毒性是药物诱导的对DNA损害的结果。近年来，已经建立了更靶向目标的方法，所述方法干扰癌症细胞 中的端粒维持并导致细胞周期停滞和细胞调亡。通过端粒末端转移酶 延长缩短的端粒是已知的人癌症细胞中的端粒维持机制。端粒末端转 移酶维持端粒DNA并在肿瘤细胞永生中扮演了关键性的角色。人端粒 末端转移酶在正常体细胞中被抑制或仅有瞬时活性并且端粒在几十年 间逐渐缩短。已经报道说在大多数癌症中，端粒(尽管短)被端粒末 端转移酶所维持。已经证明了在端粒末端转移酶活化和肿瘤进展之间的相关性。这导致本领域技术人员相信端粒末端转移酶的抑制是用于 癌症治疗的有希望的方法。然而，高达30%的不同类型人肿瘤没有表 达端粒末端转移酶。据报道非端粒末端转移酶调节的端粒维持或其它 端粒延长存在于高达30 %的不同类型人肿瘤、肿瘤衍生细胞系和体外 永生化人细胞系中(Bryan et al.， #ecT. 3: 1271-1274， 1997;Reddel et al.，層/",細.155:194-200， 2001; Bryan et al.， 脱/. C露er 33:767-773, 1997 ; Bryan et al.,細O /. 14:4240-4248, 1995 ) 和在肿瘤和永生细胞系的某些子集中高达50% (Gupta et al.， /. Ca"cer //2^. 88:1152-1157 (1996))。PCT申请公开WO 2005/069880报道说，某些核苷类似物能在端粒 末端转移酶阴性癌细胞中诱导细胞调亡。例如，当用治疗浓度的AZT 或更昔洛韦(GCV)处理U-2 0S和Saos-2骨肉瘤细胞时，在治疗 14天后这些核普类似物在这些癌症细胞中诱导了端粒缩短、G2期停滞 和大量的细胞凋亡。同样地，美国专利6， 723，712报告了用于治疗癌 症的某些核苷类似物。特别地，它报道了抗病毒核苷磷酸类似物、西 多福韦和放射的組合作为用于治疗人癌症的方法。特别地，它报道说 当用放射和西多福韦单独处理Ramos (淋巴瘤)HTB31和SCC97(癌瘤) 细胞时，单独放射和单独西多福韦两者都诱导弱的生长延迟，然而两 种试剂的相伴联合对于研究的肿瘤细胞剧烈的减少生长延迟。另外， Sci瞧纖et al.， 2005， Oncogene 24:3923,才艮道"i兌内源性的反转 录酶(RT)或非端粒末端转移酶反转录酶是一种细胞增殖的后生调节 剂，并且在动物试验中体内RT活性的抑制拮抗肿瘤生长。这些报道说明用于抑制癌症细胞生长的治疗在稳步进展。然而， 仍存在这样的事实，即使目前最好的治疗也并不总是足够有效和/或经 常在治疗之后变得无效，并且经常伴随有显著的副作用，因此一直在 寻找改良的抗癌治疗。已知合成核苷类似物是治疗有益的，尤其是， 作为抗病毒、抗生素和抗癌剂。这些核苷类似物中的许多都在市场上 出售。然而，尽管有广泛的药物化学研究，病原体抗性的增加和在化 学治疗中核苷通常严重的副作用加强了对核苷类似物较高数量和多样 性的需要。特别地，对于方法和药剂的需要持续存在，所述方法和药 剂用于实现对异常细胞增殖的足够控制和对癌症的治疗，所述异常细 胞增殖包括癌细胞异常生长潜能。专利技术概要治疗病况的需求，所述病况的特征在于细胞增殖，包括但不限于，癌和转移。专利技术还公开了在酶促核酸合成/延长反应中用作链终止剂的新无 环核苷类似物。本专利技术是部分地基于如下发现，多种端粒维持机制(T丽)的同时 抑制导致在癌症细胞中渐进的端粒缩短和细胞周期的G2/M期停滞，从 而限制了细胞的增殖潜能。它还表明了在缺少这种同时抑制的情况下， 细胞通过从一种端粒维持机制切换为另一种来继续异常增殖。为了同 时抑制多种端粒维持机制，使用化合物(几种反转录酶的抑制剂)的 组合。此外，本专利技术人还发现T固的同时抑制使癌细胞对任意种类的 DNA损害治疗(例如，遗传毒性化学治疗、放射治疗、光动力学治疗) 更敏感。更具体地说，已经发现了端粒维持的抑制，导致在癌细胞中 端粒缩短和G2/M期停滞，不仅能限制细胞的异常增殖而且能增加DNA 损害剂的效力，因为也许是由于G2/M期停滞，细胞对这种试剂最敏感。一方面，本专利技术提供了一种用于治疗具有以异常哺乳动物细胞增 殖为特征的病况的患者的方法。该方法包括向需要这种治疗的患者施 用抑制增殖有效量的化合物的端粒维持影响(或端粒缩短)组合，其 中所述组合是双鸡尾酒组合或三鸡尾酒组合。根据一个具体实施方式，患者以某种方式和以某种数量使用给定 的化合物鸡尾酒治疗，以抑制原发肿瘤的增殖，或抑制转移扩散或生 长，同时最小化全身性毒性的可能，特别是由于使用其他DNA损害剂。 在某些具体实施方式中，异常的哺乳动物细胞增殖显现为肿瘤。意欲 通过本专利技术方法治疗的一些病况包括良性的(即，非癌的)、恶性前 的和恶性的(即，癌)肿瘤。在某些具体实施方式中，以异常哺乳动 物细胞增殖为特征的病况的特征还在于存在具有与它们在连续细胞分 裂后的正常对应物相比的长端粒的细胞。在其他具体实施方式中，异常哺乳动物细胞增殖可以是一种病况， 其被诊断为癌瘤、肉瘤和黑素瘤。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗的方法，包括施用基础治疗。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：IE博达瑞夫，
申请(专利权)人：ALT解决方案公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]