治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法和组合物技术

本文描述了组合物以及使用这些组合物在对象中治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及联合组合物和这些组合物治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的应用。
技术介绍
癌症、肿瘤、肿瘤相关性疾病和瘤性疾病状态是严重的并 且常常是威胁生命的病 症。这些疾病(disease/disorder)——其特征在于快速增殖的细胞生长——一直是研究努 力的对象，所述努力针对在其治疗中有效的治疗剂的鉴定。这些药剂延长患者的存活，抑制 与瘤相关的快速增殖的细胞生长或影响瘤的退化。一般而言，手术和放射治疗是被认为局限于局部的癌症治疗的首选方式并且提供 最佳的预后。某些癌症的化学疗法治疗通常导致令人失望的存活率但仍旧提供存活益处。 例如，在患有非小细胞肺癌的患者中，使用基于钼的化学治疗方案，如使用顺钼或碳钼之一 加紫杉醇、多烯紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、依立替康、依托泊苷、长春碱或贝伐单抗之一。 如果患者无法忍受这种疗法，可以使用单一药剂，如N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧 基乙氧基)喹唑啉-4-胺，常称为埃罗替尼(Tarceva )。埃罗替尼靶向表皮生长因子受体酪 氨酸激酶，其在各种癌症中高度表达并且偶尔突变。如果患者未能对埃罗替尼治疗响应，另 外的传统治疗提供有限的益处。尽管埃罗替尼批准用于治疗IIIB和IV阶段非小细胞肺癌，但与大部分治疗剂一 样，其应用带来副作用。例如，常见的副作用——发生在多于30%的服用埃罗替尼的患者 中——包括皮疹、腹泻、食欲差、疲劳、呼吸短促、咳嗽、恶心和呕吐。另外，较少见的副作用 包括感染、口疡、瘙痒、皮肤干燥、眼刺激、肺纤维化和腹痛。更受关注的是，越来越多人持这 样的观点尽管采用埃罗替尼治疗肿瘤最初可以使肿瘤大小缩小，但肿瘤大小最后变大，这 表明耐药的形成等等。埃罗替尼可以代表用于癌症治疗的治疗剂类型，其应用对癌症有效， 但由于不完全了解的其它因素，肿瘤形成抗性和进展。因此，所需求的是癌症治疗的组合物和/或方法，其利用治疗组合中发现的协同 作用，所述治疗组合可以增加药剂的效力并且减少和/或消除通常与传统治疗相关的副作用。
技术实现思路
本专利技术至少部分基于通过包含C0X-2选择性抑制剂和EGFR抑制剂的组合在治疗 病症(condition)如癌症中获得的协同效应。协同作用的一些可能有利的结果包括1)增 加治疗效果的功效，2)减少剂量但增加或保持相同的功效以避免毒性，3)最小化或减慢抗药性的形成，以及4)对宿主(或毒性拮抗作用)提供针对目标(或功效协同作用)的选择 性协同作用。尽管本专利技术的一些实施方式通过包含C0X-2抑制剂和EGFR抑制剂的固定剂量组 合进行了说明，但本专利技术的实施方式涵盖其中C0X-2抑制剂和EGFR抑制剂以单独剂型提供 的组合物和方法。本专利技术至少部分基于这样的发现1，2- 二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合 在癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病治疗中提供许多优势。这些组合可以允许更少量的待被输 送的每种具体药剂并且可以产生与更大量的每种具体药剂相同或更好的效果。例如，1， 2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂(以一种固定剂量或以两种单独的剂型提供)的组合 增加疗效、减少副作用、降低耐药性，以及当使用固定剂量时减少丸剂配料(Pill burden), 增强患者顺应性，从而支持更有利的治疗处理(setting)和结果(outcome)。这些组合可以 进一步增加每种具体药剂的益处，所述每种具体药剂否则仅仅轻微有效。同样地，这种协同 或增强效应可以用于癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的治疗并且可以克服肿瘤在传统剂量下 对药物的抵抗。应用的方法本专利技术提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法。例如，该方法包括以联合疗 法给予对象一定量的C0X-2选择性抑制剂和EGFR抑制剂，其中C0X-2选择性抑制剂和EGFR 抑制剂组合以给出适于治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的疗法。本专利技术进一步提供C0X-2选择性抑制剂和EGFR抑制剂的组合，用于抗瘤 (antineoplastic)、抗肿瘤、抗癌联合疗法。在一个实施方式中，本专利技术提供包含C0X-2选 择性抑制剂和EGFR抑制剂组合的组合物。本专利技术还提供1，2- 二苯基吡咯衍生物和EGFR 抑制剂和/或它们药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物的组合作为抗瘤、抗肿瘤或抗 癌联合疗法的应用。在一个实施方式中，本专利技术提供治疗患有癌症的对象的方法，包含给予对象治疗 有效量的包含1，2- 二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂或它们各自药学上可接受的盐、溶剂 合物或前体药物的组合。在一个实施方式中，联合组合物中的1，2-二苯基吡咯衍生物具有下式<formula>formula see original document page 12</formula>其中R是氢原子、卤素原子或具有1至6个碳原子的烷基；R1是具有1至6个碳原子的烷基或氨基；R2是未取代的的苯基或被至少一个选自取代基α和取代基β的取代基取代的苯 基； R3是氢原子、卤素原子或烷基，所述烷基具有1至6个碳原子以及是未取代的或被 至少一个选自羟基、卤素原子、具有1至6个碳原子的烷氧基和具有1至6个碳原子的烷硫 基的取代基取代；R4是氢原子；烷基，其具有1至6个碳原子以及是未取代的或被至少一个选自羟 基、卤素原子、具有1至6个碳原子的烷氧基和具有1至6个碳原子的烷硫基的取代基取 代；具有3至8个碳原子的环烷基，芳基；或芳烷基；所述芳基在碳环中具有6至14个环碳 原子并且是未取代的或被至少一个选自取代基α和取代基β的取代基取代； 所述芳烷基是具有1至6个碳原子并且其被至少一个上面所限定的芳基取代的烷 基；所述取代基α选自羟基、卤素原子、具有1至6个碳原子的烷氧基和具有1至6 个碳原子的烷硫基；所述取代基β选自烷基，其具有1至6个碳原子并且是未取代的或被至少一个选 自羟基、卤素原子、具有1至6个碳原子的烷氧基和具有1至6个碳原子的烷硫基取代基取 代；具有1至6个碳原子的烷酰氧基；巯基；具有1至6个碳原子的烷酰硫基；具有1至6个 碳原子的烷亚硫酰基；具有3至8个碳原子的环烷氧基；具有1至6个碳原子的卤烷氧基； 以及具有1至6个碳原子的亚烷二氧基；或药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。在另一个实施方式中，联合组合物中的1，2-二苯基吡咯衍生物具有下式<formula>formula see original document page 13</formula>R是氢原子、卤素原子或具有1至4个碳原子的烷基；R1是甲基或氨基；R2是未取代的苯基或被至少一个选自下列的取代基取代的苯基卤素原子；具有 1至4个碳原子的烷氧基；具有1至4个碳原子的烷硫基；具有1至4个碳原子的未取代烷 基；烷基，其具有1至4个碳原子并且其被至少一个选自卤素原子、具有1至4个碳原子的 烷氧基和具有1至4个碳原子的烷硫基的取代基取代；具有1至4个碳原子的卤烷氧基；以 及具有1至4个碳原子的亚烷二氧基；R3是氢原子、卤素原子、具有1至4个碳原子未取代烷基或具有1至4个碳原子并 且被至少一个选自卤素原子、具有1至4个碳原子的烷氧基和具有1至4个碳原子的烷硫 基的取代基取代的取代烷基；R4是氢原子；具有1至4个碳原子的未取代烷基；具有1至4个碳原子并且被至 少一个选本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患有癌症的对象的方法，其包括给予所述对象治疗有效量的包含１，２－二苯基吡咯衍生物和ＥＧＦＲ抑制剂或它们各自药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物或前体药物的组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯M埃斯托克，萨拉L扎克诺恩，罗伯特K曼斯菲尔德，特雷西拉沃恩，
申请(专利权)人：特拉加拉医药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]