本发明专利技术公开了虾青素在制备治疗胎儿酒精相关性疾病的药物中的应用。虾青素可以有效的抑制酒精所致胚胎发育迟滞及氧化应激指标增加，还可以对抗酒精神经发育标志物下调。虾青素是一个可以有效干预胎儿酒精相关性疾病的化合物。本发明专利技术在TLRs参与胎儿酒精相关性疾病发病过程的实验中，首次发现虾青素能下调酒精所致胚胎躯体中TLR4mRNA的表达，抑制TLR4及其下游的蛋白的表达水平，并能减少酒精所致炎症因子的增加。本发明专利技术为胎儿酒精相关性疾病的预防和治疗提供了新的途径。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及虾青素在疾病治疗中的新用途领域，具体是将虾青素应用于胎儿酒精相关性疾病的预防或治疗中，从分子生物学的角度将酒精引起的相应氧化应急标志物及炎症因子升高的症状进行抑制，进而抑制胎儿酒精相关性疾病的发生或发展。
技术介绍
胎儿酒精相关性疾病(fetal alcohol spectrum disorders, FASD)是指孕妇在孕期摄入酒精对胎儿造成的发育障碍，其表现主要以中枢神 经系统发育障碍和颌面畸形为主。虽然酒精对胎儿的不良作用是广为人知的，孕妇酗酒的概率仍呈上升的趋势，由此可见酒精的胚胎毒性是一个危害社会健康的重要因素，研究预防和治疗FASD的方法已迫在眉睫。现有的研究中，各种用于预防胎儿酒精相关性疾病的药物，多数不可食用，需要通过注射的方式给药，而少数可食用的药物，如维生素E、维生素C等，一般与食品混合，吸收效果较差，使用量大，同样不够方便。同时，由于胎儿发育不完善，不能耐受较大的毒性。由于胎盘屏障的存在，能够进入胎儿体内的制剂并能预防胎儿酒精相关性疾病的制剂少之又少。过去一段时间，研究者们曾试用不同的抗氧化剂来治疗FASD。体外实验中抗氧化剂都会表现出较强的抑制酒精胚胎毒性的作用，但到目前为止仍未找到理想的可以在体内治疗FASD的抗氧化剂。在过去的一段时间，研究者们曾试着用各种不同的抗氧化剂来干预FASD。在体外模型中这些抗氧化剂都具有较好的保护作用，但是在体内实验中，抗氧化剂的效果并不是很理想。申请人曾选用抗氧化剂没食子酸表没食子酸儿茶素((-)-epigallocatechin-3-gallate, EGCG)干预FASD,发现其可以有效地抑制酒精所导致的胎毒性，降低鼠体内氧化物的含量，上调神经发育标志物。但EGCG为口服给药，这会降低药物的有效剂量。奸青素(Astaxanthin, AST),—种红色的类胡萝卜素,具有强大的自由基清除活性，是迄今为止人类发现自然界内最强的抗氧化剂，其抗氧化活性远远超过现有的抗氧化剂，且可以通过血脑屏障。目前已可人工合成AST，且在临床小样本的临床研究评估中，AST的安全性、生物利用度及有效性均无不良事件报道。文献报道AST可以抑制酒精所致的胃溃疡，但尚无文献报道AST可用于干预FASD。
技术实现思路
本专利技术的目的在于根据现有技术中存在的上述不足，提供一种安全、有效的用于防治胎儿酒精相关性疾病的药物，该药物是以虾青素为主要成分。本专利技术上述目的通过以下技术方案予以实现在酗酒的动物母亲及其新生胎儿中有活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)的聚集，因为胚胎体内的内源性抗氧化剂含量远低于成年生物的含量，胚胎比母体更容易受到酒精的损伤，因此酗酒的母体没有任何不正常表现时胎儿即可能已经出现了 FASD。本专利技术在动物实验研究中发现，在FASD模型中，酒精会导致胚胎发育迟缓及神经发育标志物下调，且会引起胚胎组织中氧化应激标志物含量升高，而且酒精也会导致胚胎组织中炎症因子TNF-α和IL-I升高。酒精不会对胚胎脑组织中的TLRs产生影响，而却可以导致胚胎躯体中TLR4，5，8的mRNA表达增加，使得TLR4，5，8及下游蛋白MyD88、NF-κ B(Ρ65)表达水平增加。提示氧化应激参与了 FASD的发病，酒精诱导的活性氧聚集是通过上调躯体组织中相关的TLR而非脑组织中的TLR诱导FASD发生的。而上述这些变化可被虾青素所逆转，在FASD模型中，虾青素能下调酒精所致胚胎躯体中TLR4mRNA的表达，抑制TLR4及其下游的蛋白的表达水平，并能减少酒精所致炎症因子的增加。因此，可以将虾青素制备成治疗胎儿酒精相关性疾病的药物、预防胎儿酒精相关性疾病的药物、抑制胎儿酒精相关性疾病发生的药物、抑制胎儿酒精相关性疾病发展的药物、抑制酒精所致的胚胎发育迟滞的药物、减少酒精所致的炎症因子增加的药物、下调酒精所致的胚胎躯体中TLR4mRNA表达水平的药物、抑制酒精所致的胚胎躯体中TLR4或其下游蛋白表达水平的药物，从而作为FASD的干预措施。其中，将虾青素在药物中的实际给药量为IOOmg虾青素/千克体重/天时，可抑制 酒精所致胚胎发育迟滞。其中，将虾青素用于制备减少酒精所致的炎症因子增加的药物时，所述炎症因子为 TNF-α 和 IL-I。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果(I)本专利技术将虾青素制备成用于防治胎儿酒精相关性疾病的相关药物，具有良好的预防、治疗效果，减少疾病给胎儿及家长带来的痛苦；(2)本专利技术将虾青素制备成用于防治胎儿酒精相关性疾病的相关药物，与现有的多数药物相比，本专利技术所述药物既可以口服，也可以通过注射方式给药，提高了药物利用率；(3)本专利技术将虾青素制备成用于防治胎儿酒精相关性疾病的相关药物，与少数可食用的药物相比，如维生素Ε、维生素C等相比，本专利技术所述药物无需与食品混合，使用量小，吸收效果好，简单方便；(4)本专利技术将虾青素制备成用于防治胎儿酒精相关性疾病的相关药物，与其它抗氧化剂相比，不会对胎儿产生毒性危害，可以顺利通过胎盘屏障进入胎儿体内发挥药效。附图说明图I为不同剂量酒精对胚胎大小的影响图；图2为各剂量酒精组Otxl、Sox2的表达水平图；图3为酒精导致胚胎组织中TNF-α和IL-I β含量增加；图4为酒精导致胚胎不同部位TLRs-mRNA表达出现不同的变化(脑组织)；图5为酒精导致胚胎不同部位TLRs-mRNA表达出现不同的变化(躯体)；图6为酒精导致胚胎躯体中TLR4，5，8及其下游相关蛋白表达增加；图7为AST对酒精引起的胚胎发育迟缓的抑制作用图；图8为AST抑制酒精所致Otxl、Sox2表达水平的下调；图9为AST对抗酒精引起的TNF- α和IL-I含量增加；图10为AST可缓解酒精引起的TLR4mRNA的上调，而却未下调TLR5，8mRNA的表达；图11为AST对抗酒精引起的TLR4及其下游相关蛋白增加。具体实施例方式以下结合实施例来进一步解释本专利技术，但实施例并不对本专利技术做任何形式的限定。以下实施例中的所有试剂除特别说明外均用三蒸去离子水配制，试剂除标明厂家外均为国产分析纯。 以下实施例中的实验动物为成年C57BL/6J小鼠，公鼠体重25_32g，母鼠体重18_22g,购自中山大学实验动物中心。动物在SPF (specific pathogen free)级、每12小·时明暗交替的环境饲养，室温25°C，水和饲料均充足。上午8点挑选处于动情周期的母鼠与公鼠按1:1合笼，2小时后检栓，见栓时计为GO (孕O天)。实验动物的分组动物随机分为2组，每组5只孕鼠(I)对照组LR (G8时O. 02ml/g)+NS (G7、8时O. 02ml/kg) ； (2)酒精处理组EtOH (G8时O. 02ml/g) +NS。在G9. 25时取出胚胎在解剖显微镜下解剖将胚胎分为胚胎脑组织和躯体两部分。乙醇溶于乳酸林格液(LR)配成25% (v/v)，在G8的10:30腹腔注射。实施例I虾青素抑制酒精对胚胎发育的影响对孕8 天(G8)的 C57BL/6J 小鼠腹腔注射 0,0. 005,0. 01,0. 015,0. 02ml/g 的 25%的乙醇，每组3只孕鼠，在G10. 25取出胚胎在解剖显微镜下解剖并观察其形态，测量头长(本文档来自技高网...
【技术保护点】
虾青素在制备治疗胎儿酒精相关性疾病的药物中的应用。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：彭英，郑东，何蕾，李艺，
申请(专利权)人：中山大学孙逸仙纪念医院，
类型：发明
国别省市：
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