本发明专利技术提供了用于治疗增生性病症如癌症的化合物、方法、药用组合物、以及试剂盒。在一方面，这些方法包括抑制蛋白激酶如细胞分裂周期(Cdc)激酶的活性的化合物。在另一方面，这些方法包括抑制Cdc7和/或Dbf4活性的化合物。在另一方面，这些方法包括展现出对治疗疾病如癌症有用的抗增生特性的化合物。对这些方法中的任一种有用的化合物包括式(A)或式(B)的化合物或它们的药学上可接受的盐。式(A)或式(B)的示例性化合物包括榴菌素A、榴菌素B、二氢榴菌素A、二氢榴菌素B、曼德尔霉素以及放线紫红素。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CDC7激酶抑制剂以及其用途
技术介绍
理解真核生物的基因组在每个细胞周期期间如何进行复制是现代生物学的一个基本问题，并且是理解细胞增生控制机制的更普遍性问题的一个重要方面。从Gl到S期的转换是细胞的一个主要决策点，并且该转换受到复杂的控制，这些控制的机制尚未在分子水平上得到理解。(Bell, S. P和A. Dutta(2002)生物化学年评(Annu Rev Biochem) 71 333-74 ；Dutta, A 和 S. P. Bell (1997)细胞与发育生物学年评(Annu Rev Cell DevBiol) 13 :293-332 Jall印alli，P. V和T. J. Kelly(1997)细胞生物学新见(Curr Opin CellBiol) 9 (3) :358-63 ；Kelly,T. J.和 G. W. Brown (2000)生物化学年评 69 :829-80 ；Stillman,B. (1996)科学(Science) 274 (5293) :1659-64)基因组的稳定性取决于DNA “复制切换”的精确操作，还取决于DNA复制与细胞中其他事件的恰当偶联。已经相当清楚的是对这些机制中任何一个的微扰都会导致癌症。(Sherr，C.J. (1996).科学274(5293) :1672-7)在过去的十年中，多个实验室的工作已经使我们对细胞DNA复制的理解取得了显 著的进展(Bell, S.P.和A. Dutta，等；Kelly，T. J.和G. W. fcown，等)。对简单模型系统，特别是对酿酒酵母、粟酒裂殖酵母、以及非洲爪蟾的分析已经导致了对在DNA复制起点发挥作用来起始DNA合成的蛋白质的鉴定。一个重大的突破是Stillman和Bell对六亚基起点识别复合物(ORC)的发现，该复合物与酿酒酵母中的特定DNA复制起点结合并且募集另外的起始因子以便形成预复制复合物(pre-RC)。ORC在整个真核生物的进化期间一直是保守的。(Chuang,R. Y.，L. Chretien，等(2002)生物化学杂志(J Biol Chem) 277(19)16920-7 ；Gossen, Μ.，D. T. Pak,等(1995)科学 270 (5242) :1674-7 ；Moon, K. Y.，D. Kong,等(1999)美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci USA)96(22) :12367-12372 ；Rowles,A.，J. P. Chong，等(1996)细胞 87 (2) :287-96 ；Vashee, S.，P. Simancek，等(2001)生物化学杂志276(28) =26666-73)现在我们知道，在所有的真核生物中一组共同的起始蛋白组装在复制起点，并且这些蛋白的活性受特定的蛋白激酶调控。然而，尽管取得了这一进步，但我们对真核生物DNA复制起始的生物化学机制的理解仍然相当浅薄。在酵母中的基因研究以及在爪蟾中的生物化学研究已经证明真核生物的DNA复制的起始发生在两个阶段之中。(Bell，S. P.和A. Dutta，等；Kelly，T.J.和G. W. Brown，等)在第一阶段中(该阶段从细胞周期的晚M期持续到Gl期)，pre-RCs被组装在DNA复制的起点。在S期的开端，pre-RCs受两个异源二聚体蛋白激酶，即Cdc7_Dbf4以及S期细胞周期素依赖性激酶(S-CDK)的作用而被活化。此事件标志着向第二起始阶段的转换，在此过程中起点是解开的并且另外的蛋白被募集以便形成活性复制叉。细胞周期素依赖性激酶活性(以及或许其他抑制因子)的存在防止了 pre-RCs在起始反应的第二阶段过程中的进一步组装。此机制构成了一个“复制切换”，它保证了 DNA复制的起点(fire)仅将每个细胞周期激发一次，从而保留了基因组的完整性。如上文所指出，pre-RC的活化需要Cdc7_Dbf4和S-CDK的活性。当两种激酶各自的调控亚基积聚到足够的水平时，它们在G1/S边界被活化，并且两者似乎与pre-RC相缔合。(Brown,G. W. ,P. V. Jall印alli，等(1997)美国国家科学院院刊94 :6142-6147 ；Dowell,S. J.，P. Romanowski，等(1994)科学 265 (5176) :1243-6 Jallepalli, P. V.和 T.J.Kelly;Jares, P.和 J. J. Blow(2000)基因与发育(Genes Dev) 14(12) :528-40 ；Johnston, L. H.，H. Masai,等(1999)细胞生物学趋势(Trends Cell Biol) 9 (7) :249-52 ；Leatherwood, J.，A. Lopez-Girona，等(1996)自然(Nature) 379 (6563) :360-3 ；ffalter, J. C. (2000)生物化学杂志275 (50) :39773-8)虽然S-⑶K活性的调控由于多个细胞周期素亚基与多个Cdk亚基配对而显示出相当复杂，但Cdc7的活性严格地受Dbf4亚基的表达所调控，而Dbf4亚基的表达非常紧密地受细胞周期调控，其中峰值表达发生在G1/S边界。(Bell，S.P.和A.Dutta，等)已经显示Cdc7的活性是为进入细胞周期的S期所要求的。在酵母中的研究已经显示耗尽了此激酶活性的细胞从Gl期进展到M期而无中间的S期，从而导致细胞死亡(Bell’S. P.和 A. Dutta,等；Kelly, T. J.和 G. W. Brown,等)，并且最近显示针对 Dbf4 的条件性敲除小鼠胚胎干(ES)细胞经历了 S期阻滞，其中在基因表达沉默时发生细胞凋亡。(Yamashita, N.，Kim, J-M,等(2005)细胞遗传(Genes to Cells ) :551-563)遗传学证据已经表明，六亚基微小染色体蛋白维持复合物(MCM2-7)，即DNA复制的起点解开以及起始所要求的假定的解旋酶活性(Bell，S.P.和A. Dutta，等；Kelly，T.J.和G. W. Brown，等)，是Cdc7-Dbf4激酶的调控靶标，并且Mcm2蛋白是体外Cdc7: Dbf4激酶的优异底物。(Sclafani， R. A. (2000)细胞科学杂志(J Cell Sci) 113 (Ptl2) :2111-7)已经显示 MCM 蛋白和 Cdc7在包括实体瘤以及血液恶性肿瘤的大多数癌症中被过度表达。(Hess，G. F.，Drong, R. F.，等(1998)基因 211(1) :133-40 ；Velculescu, V. E.，Madden, S. L.，等(1999)自然遗传学(Nature Genetics) 23 :387-88)重要的是，最近已经显示皮肤黑色素瘤样品中Cdc7的过度表达与低风险疾病以及化疗耐受性有关。(Nambiar,S. ,Mirmohammadsadegh,A.,等(2007)致癌作用(Carcinogenesis) 12 :2501-2510)此外,Cdc7的过度表达还显示在侵袭性未分化型本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.03.08 US 61/311,7411.ー种式(A)或式⑶的化合物2.式(A)或式⑶化合物3.一种用于治疗或预防有需要受试者的增生性病症的方法，该方法包括给予ー种治疗上有效量的式(A)或式(B)的化合物4.根据权利要求3所述的方法，其中该化合物具有式(A-3)5.根据权利要求6所述的方法，其中该化合物具有式(A-7)6.根据权利要求3所述的方法，其中该化合物具有式(B-I)7.根据权利要求3所述的方法，其中该化合物选自由以下各项组成的组8.根据权利要求3所述的方法，其中该化合物是ー种蛋白激酶抑制剂；并且其中抑制蛋白激酶对治疗或预防该增生性病症有用。9.根据权利要求3所述的方法，其中该蛋白激酶是Cdc7激酶、或Cdc7激酶的Dbf4调控亚基，并且其中抑制Cdc7激酶、或Cdc7激酶的Dbf4调控亚基对治疗或预防该增生性病症有用。10.根据权利要求3所述的方法，其中该增生性病症选自由以下各项组成的组癌症、骨髓增生性病症、良性前列腺增生症、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、动脉粥样硬化相关性血管平滑肌细胞增生、纤维化病症、肺纤维化、关节炎、类风湿性关节炎、肾小球性肾炎、以及手术后狭窄、再狭窄、血管增生性病症、系膜细胞增生性病症、代谢性病症、过敏、哮喘、血栓症、神经系统疾病、视网膜病变、糖尿病，以及肌肉退化。11.根据权利要求10所述的方法，其中该增生性病症是癌症。12.根据权利要求11所述的方法，其中该癌症选自由以下各项组成的组骨、脑、结缔组织、内分泌腺、肾上腺皮质、子宮内膜、生殖细胞、头颈部、喉和下咽部、间皮瘤、肌肉、直肠、肾脏、小肠、软组织、睾丸、输尿管、阴道，以及外阴；膀胱癌；乳房癌；结肠癌；肾癌；肝癌；肺癌；食管癌；胆囊癌；卵巣癌；胰腺癌；胃癌；宫颈癌；甲状腺癌；前列腺癌；乳头状甲状腺癌；泌尿生殖器恶性肿瘤；成视网膜细胞瘤；肾母细胞瘤；骨髄增生异常综合征；浆细胞瘤；副肿瘤综合征；肾细胞癌；尤因氏肉瘤；促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤；间皮瘤；皮肤癌，其中所述皮肤癌是鳞状上皮细胞癌；血液癌[例如，淋巴系造血系统癌症...
【专利技术属性】
技术研发人员：马克·G·弗拉蒂尼，哈基姆·贾巴拉哈，托马斯·J·凯利，
申请(专利权)人：索隆基特林癌症研究协会，
类型：
国别省市：
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