标记的HSP90抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及标记的HSP90抑制剂的用途。本发明专利技术还提供了一种用于确定肿瘤是否将可能对使用HSP90抑制剂的疗法起反应的方法，其包含以下步骤：(a)使所述肿瘤或含有来自所述肿瘤的细胞的样品与优先结合于HSP90的肿瘤特异性形式的可检测地标记的HSP90抑制剂接触；(b)测量结合于所述肿瘤或所述样品中所述肿瘤细胞的标记的HSP90抑制剂的量；以及(c)将步骤(b)中测量的结合于所述肿瘤或所述样品中所述肿瘤细胞的标记的HSP90抑制剂的量与结合于参考的标记的HSP90抑制剂的量比较。

【技术实现步骤摘要】
标记的HSP90抑制剂的用途本申请是申请日为2012年7月6日、申请号为201280040632.X、专利技术名称为“标记的HSP90抑制剂的用途”专利技术专利申请的分案申请。相关申请案的交叉引用根据35U.S.C.§119(e)，本申请案要求于2011年7月8日提出的美国临时申请案第61/506,010号的权益，所述临时申请案的所有内容以全文引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及标记的HSP90抑制剂的用途。
技术介绍
为了维持稳态，细胞采用复杂的分子机器，这些分子机器由数以千计的被程序化以执行明确的功能的蛋白质构成。通过蛋白质错误表达或突变的这些通路调节异常会产生赋予恶性表型的生物优势。虽然在细胞水平下，所述调节异常可能是有益的(即有利于提高存活率)，但在分子水平下，此需要细胞投入能量来维持这些蛋白质的稳定性和功能。相信为了将这些蛋白质维持在假稳定状态，癌细胞指派分子伴随蛋白，包括HSP9032,33。支持此假设，HSP90被公认为在维持转化的表型中起到重要的作用32,33。HSP90和其相关辅助伴随蛋白帮助统称为“客户蛋白”的细胞蛋白质进行正确的构象折叠，许多这些蛋白是控制细胞生长、分化、DNA破坏反应和细胞存活的信号转导通路的效应物。因此，肿瘤细胞对失调蛋白质的依赖(即通过突变、异常表达、不当的细胞移位等)可能变得决定性地依赖于HSP9033。在各种形式的癌症中HSP90疗法的基本原理目前由包括在对标准疗法具有抗性的疾病内的临床前和临床研究很好地支持91-97。举例来说，研究已经证明某些HER2+肿瘤对HSP90抑制剂的显著敏感性98,99。在这些肿瘤中，17-AAG(又称为坦螺旋霉素(Tanespimycin))和17-DMAG(阿螺旋霉素(Alvespimycin))甚至引起反应，并且特别是在曲妥珠单抗疗法(trastuzumabtherapy)后的进行性疾病患者中98。例如PU-H71等其它HSP90抑制剂，在许多三阴性乳癌小鼠模型中进行临床前测试时，提供了至今在此难以治疗的癌症亚型中所报导的最有效的靶向单一药剂抗肿瘤作用100。虽然这些数据强烈地支持HSP90抑制剂用于癌症中，但此刻关于如何鉴别最可能受益于HSP90疗法的那些患者没有清晰的一致意见101,102。此尤其成问题，众所周知对于靶向药剂的成功开发来说，最基本的是确定应接收药物的患者亚群(即，具有EGFR突变的肿瘤对它赛瓦(tarceva))。所述选择可以减少接收低效治疗的患者数目并且减少在晚期临床试验中无效的靶向肿瘤学药剂的交错数目。此外，没有临床分析可以非侵入性地确定HSP90标靶抑制。虽然外周血淋巴细胞的药效监测已经在临床试验中提供了HSP90抑制剂的体内生物活性的易得且可再现指标，但在正常组织中的药效并不预测肿瘤比活性97,101,102。明智地使用活组织检查来测量药效变化仍然是一种分析标靶调节的重要方式，但此种方法由于与侵入性分析有关的逻辑和伦理问题而仍然是受限制的。作为一种替代方案，目前使用锆89标记的抗体研究肿瘤HER2水平和VEGF水平的变化103,104，以及通过ELISA研究患者血清中可溶性HER2胞外域水平的变化105，但这些研究限于表达这些生物标记物的乳房肿瘤的子集。因此，在HSP90靶向疗法中对生物标记物有强烈的需要：大部分癌症患者用新颖的实验性疗法治疗，在很多情况下几乎不了解特定药剂的作用机制、不同疾病子集的具体治疗的适合性并且几乎不知道不同恶性背景下治疗剂的最佳剂量和时程安排。最终结果是根据经验的临床研究，其中难治性恶性疾病患者在不知道哪一种治疗方法对不同的临床背景为最佳的情况下用一连串的新颖药剂治疗。HSP90是一种在癌症中备受追捧的标靶，此是因为它在稳定和折叠与致癌性转化有关的蛋白质中起到关键作用。鉴于其可能降解许多不同的癌蛋白和影响多条信号传导通路，已经假设HSP90抑制剂(HSP90i)在多种癌症中是有效的。虽然早期临床试验已经证实此方法在肿瘤子集中的治疗可能性，但找到生物标记物来预测哪些癌症和患者群体将对所述治疗最敏感已经证明是挑战性的。所述对充足的患者群体的了解缺乏和选择已经导致大量新兴的HSP90癌症治疗剂进展缓慢或无法继续开发。因此迫切需要立即尝试针对HSP90疗法鉴别反应群体和开发伴随诊断性分析。在HSP90疗法中对实现抗肿瘤功效所需要的适当剂量和时程的设计也缺乏了解。血浆药物动力学一般提供有益于治疗剂给药设计的数据，其中血浆曲线下面积(AUC)通常作为全身性药物暴露的量度。然而，对于HSP90抑制剂，肿瘤组织中而不是血液中药物滞留的浓度和持续时间决定它们的抗肿瘤作用106-109。确切地说，大部分HSP90抑制剂特征是从血浆和正常组织迅速清除，但在肿瘤内相对长时间药物滞留(即投药后12-48小时内)的非典型的药物动力学型态。因而，如果反应与注入剂量而不是肿瘤剂量相关，那么对HSP90疗法的肿瘤反应的临床了解严重地受到限制。血浆药物动力学有限的价值和肿瘤剂量对肿瘤反应的重要性表明需要临床开发一种对HSP90抑制剂的肿瘤药物动力学的分析。肿瘤HSP90的验证的临床上实践的非侵入性分析将能够将治疗剂给药集中于实现稳态的肿瘤药物浓度，而不是替代的稳态血浆浓度。所述分析可以指示在等于或低于最高许可剂量下，是否可以实现治疗有效肿瘤浓度。在相反情况下，患者可以实行一种替代治疗，使他们在无临床益处下无需暴露于可能的药物毒性。为了克服与HSP90疗法有关的这些限制，这里设计和开发了一种所提出的非侵入性分析，它将推动HSP90抑制剂在癌症中的最佳临床实施、开发和使用。
技术实现思路
本专利技术提供了使用标记的HSP90抑制剂改善使用HSP90抑制剂治疗癌症患者的方法。本专利技术证明了不仅仅是由HSP90表达决定的此具体“致癌HSP90”物质的丰度预测对HSP90抑制疗法的敏感性并且因此是HSP90疗法的生物标记物。本专利技术还证明了鉴别和测量肿瘤内此致癌HSP90物质的丰度预测对HSP90疗法的反应。“致癌HSP90”在本文中定义为代表伴随蛋白复合物的细胞应激特定形式的HSP90部分，其在肿瘤细胞环境下扩增并且组成性维持，并且可以执行维持恶性表型所需的功能。所述作用不仅调节过度表达(即HER2)、突变(即mB-Raf)或嵌合蛋白(即Bcr-Abl)的折叠，而且还促进与异常活化信号传导复合物(即STAT5、BCL6)相关的分子的架构和复合物形成。虽然肿瘤存活变得依赖于HSP90-癌蛋白的网络，但这些蛋白质在功能和稳定性上变得依赖于“致癌HSP90”。此共生性互相依赖表明肿瘤对HSP90癌蛋白的依赖等同于对“致癌HSP90”的依赖。测量后者的丰度是第一读数，因此，根据本专利技术，是HSP90疗法富集的生物标记物。此外，展示HSP90在恶性细胞中形成生物化学不同的复合物。癌细胞HSP90的主要部分保留类似于正常细胞的“管家”伴侣功能，而癌细胞中富集或扩增的功能上不同的HSP90池(即，“致癌HSP90”)特异性地与维持肿瘤细胞存活、异常增生特征以及侵入和转移行为所需的癌蛋白相互作用。为了以逐肿瘤的方式测量“致癌HSP90”的丰度，本专利技术还提供了化学工具。所述工具包括荧光标记和ANCA标记的HSP90抑制剂、生物素标记的H本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于确定肿瘤是否将可能对使用HSP90抑制剂的疗法起反应的方法，其包含以下步骤：(a)使所述肿瘤或含有来自所述肿瘤的细胞的样品与优先结合于肿瘤或肿瘤细胞中存在的HSP90的肿瘤特异性形式的放射性标记的HSP90抑制剂接触；(b)测量结合于所述肿瘤或所述样品中所述肿瘤细胞的放射性标记的HSP90抑制剂的量；以及(c)将步骤(b)中测量的结合于所述肿瘤或所述样品中所述肿瘤细胞的放射性标记的HSP90抑制剂的量与结合于参考的放射性标记的HSP90抑制剂的量比较；其中步骤(b)中测量的结合于所述肿瘤或所述肿瘤细胞的放射性标记的HSP90抑制剂的量比所述参考量大表明所述肿瘤将可能对所述HSP90抑制剂起反应。

【技术特征摘要】
2011.07.08 US 61/506,0101.一种用于确定肿瘤是否将可能对使用HSP90抑制剂的疗法起反应的方法，其包含以下步骤：(a)使所述肿瘤或含有来自所述肿瘤的细胞的样品与优先结合于肿瘤或肿瘤细胞中存在的HSP90的肿瘤特异性形式的放射性标记的HSP90抑制剂接触；(b)测量结合于所述肿瘤或所述样品中所述肿瘤细胞的放射性标记的HSP90抑制剂的量；以及(c)将步骤(b)中测量的结合于所述肿瘤或所述样品中所述肿瘤细胞的放射性标记的HSP90抑制剂的量与结合于参考的放射性标记的HSP90抑制剂的量比较；其中步骤(b)中测量的结合于所述肿瘤或所述肿瘤细胞的放射性标记的HSP90抑制剂的量比所述参考量大表明所述肿瘤将可能对所述HSP90抑制剂起反应。2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)中测量的结合于所述肿瘤或所述肿瘤细胞的放射性标记的HSP90抑制剂的量与所述参考量相比的比率越大，对所述HSP90抑制剂疗法的所述可能反应的程度越大。3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中测量的结合于所述肿瘤或所述肿瘤细胞的放射性标记的HSP90抑制剂的量越大，对所述HSP90抑制剂疗法的所述可能反应的程度越大...

【专利技术属性】
技术研发人员：加布里拉·奇奥斯，那加瓦拉基肖尔·佩拉塞提，詹森·S·路易斯，史蒂文·M·拉尔森，托尼·塔尔多内，玛丽·L·阿尔波，艾瑞卡·M·戈梅斯达伽马，
申请(专利权)人：索隆基特林癌症研究协会，
类型：发明
国别省市：美国,US