榴菌素B的多形体制造技术

本发明专利技术提供化合物1(也称为榴菌素B)的结晶形式A和其医药组合物。本发明专利技术还提供使用化合物1的结晶形式A或其医药组合物治疗微生物感染、或与异常细胞增生相关的疾病、病症或病况的方法。

The polymorphic form of B

The present invention provides a crystalline form A of compound 1 (also referred to as a cephalosporin B) and a pharmaceutical composition thereof. The invention also provides a method for using A crystal form of compound 1 or the pharmaceutical compositions for the treatment of microbial infections, or associated with abnormal cell proliferation disease, illness or condition.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】榴菌素B的多形体相关申请案本申请案依据35U.S.C.§119(e)主张于2014年12月23日提出申请的美国临时专利申请案U.S.S.N.62/095,850的优先权，所述申请案以引用方式并入本文中。
技术介绍
榴菌素是由紫红链霉菌(Streptomycesviolaceoruber)产生的作为次级代谢产物的聚酮衍生性抗生素(詹姆斯(James)等人，普通微生物学杂志(JGenMicrobiol.)1989,135(7),1997-2003)。榴菌素是苯并异色烷醌(BIQ；凯勒(Keller)-斯赤琳(Schierlein)等人，瑞士化学学报(Helv.Chim.Acta),1968,51,1257-1268)。已在C-10处通过糖基化或通过二聚化形成C-C键实施榴菌素的化学修饰(霍普伍德(Hopwood)，化学评论(ChemRev.)1997,97,2465-2497；弗洛斯(Floss)等人，天然产物杂志(JNatProd.)1986,49,951；托拉尔(Toral)-巴尔泽(Barza)等人，分子癌症治疗(Mol.CancerTher.)2007,6,3028-3038；萨拉斯基(Salaski)等人，欧洲医药化学杂志(J.Med.Chem.)2009,23,2181-2184)。可对榴菌素A的3-甲基-2-氧杂二环[2.2.2]辛-5-烯-4,8-二醇基团的(3aS,5S,8S,9R,11R,13bS,15R)-3,3a,5,8,11,13b-六氢-7,8,12,15-四羟基-5,9-二甲基-8,11-乙氟[2,3-e]萘并[2,3-c:6,7-c']二吡喃-2,6,13(9H)-三酮进行其它化学或酶修饰(例如，偶合碳水化合物部分)，以提供榴菌素B(图10中的化合物1，也称为MSK-777)。除榴菌素的抗细菌活性外，弗拉蒂尼(Frattini)等人已发现榴菌素抑制蛋白激酶路径(Change等人，抗生素(Antibiot.)1975,28,156；PCT申请公开案WO2011/112635)。具体来说，基于针对超过300,000种化合物的抑制磷酸化丝氨酸和苏氨酸残基的激酶(Cdc7)与活化剂(Dbf4)的异源二聚体的能力的高通量筛选(HTS)鉴别出的命中发现榴菌素抑制Cdc激酶活性(WO2011/112635)。榴菌素B是从分离砖红链霉菌(Streptomyceslateritius)或紫红链霉菌的培养物滤液制备(艾臣(Elson)等人，抗生素杂志(J.Antibiotic),1988,41(4),570-572；美国专利第3836642号；鲍尔曹(Barcza)等人，瑞士化学学报，1966,49,1736-1740)。制备榴菌素B的当前工艺涉及下游或化学单元操作以纯化发酵的天然产物(凯勒-斯赤琳，瑞士化学学报，1968,51,1257-1268；吉尔平(Gilpin)，抗生素杂志，1988,41(4),570-572)。此工艺涉及多个步骤，包括萃取和色谱。产率并非所需，且观察到所需产物降解。因此，业内需要研发出产生榴菌素B的可行的大规模工艺用于临床和研究目的。
技术实现思路
已发现榴菌素B(化合物1)的多形体且将其命名为形式A。本专利技术不仅提供形式A且提供其组合物，其可用于治疗和研究疾病。在某些实施例中，形式A和其医药组合物可用于治疗和/或预防细菌感染和/或增生性疾病(例如，癌症)。形式A是化合物1的稳定结晶形式。形式A已通过多种如本文所述的技术表征，所述技术包括(但不限于)x射线粉末衍射、差示扫描量热法和热重傅立叶转换红外温度记录图(thermogravimetricFourier-transforminfraredthermogram)。本文还提供医药组合物，其包含化合物1的形式A和任选地医药上可接受的赋形剂。本专利技术还提供使用形式A或其医药组合物治疗增生性疾病(例如，癌症)或细菌感染的方法。本文还提供制备化合物1的结晶形式A的方法。在某些实施例中，所述方法涉及从氯仿/甲醇或甲醇/丙酮蒸发结晶。所提供方法可用于大规模(例如在50克以上)制备化合物1的结晶形式A，这是因为传统发酵工艺对于正常实验室处置来说体积过大(例如在100L以上)。定义术语“多形体”是指呈特定晶体堆积排列的化合物(例如，化合物1)的结晶形式或其水合物或溶剂合物。特定化合物的所有多形体具有相同的元素组成。如本文所用术语“结晶”是指由有序结构单元排列组成的固态形式。相同化合物或其水合物或溶剂合物的不同结晶形式源自固态分子的不同堆积，此产生不同晶体对称性和/或晶胞参数。不同结晶形式通常具有不同的X射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电性质、稳定性和/或溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、存储温度和其它因素可引起一种结晶形式在特定制剂中占优势。化合物或其水合物或溶剂合物的各种多形体可通过在不同条件下结晶来制备。术语“溶剂合物”是指化合物(例如，化合物1)的通常通过溶剂分解反应与溶剂缔合的形式。此物理缔合可包括氢键结。习用溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、二甲醚等。在某些实施例中，溶剂合物是使用3类溶剂形成。溶剂的分类定义于例如人用医药注册技术要求国际协调会议(InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse，ICH)，“杂质：残余溶剂的指导方针(Impurities:GuidelinesforResidualSolvents),Q3C(R3),(2005年11月)中。化合物可以例如结晶形式制备且可溶合。适宜溶剂合物包括医药上可接受的溶剂合物，且进一步包括化学计量溶剂合物和非化学计量溶剂合物二者。在某些情形下，例如，当一或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够分离。术语“水合物”是指与水缔合的化合物(例如，化合物1)。通常，含于化合物水合物中的水分子数与水合物中的化合物分子数呈固定比。水合物包括化学计量水合物和非化学计量水合物二者。因此，化合物的水合物可例如由通式R·xH2O表示，其中R是有机化合物，且x是大于0的数字。给定化合物可形成一种以上类型的水合物，包括例如单水合物(化学计量，x为1)、较低水合物(非化学计量，x为大于0且小于1的数字，例如半水合物(R·0.5H2O))和多水合物(非化学计量，x为大于1的数字，例如二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O))。也应理解，具有相同分子式但其原子的键结的性质或顺序不同或其原子的空间排列不同的化合物称为“异构物”。如本文所用术语“杂质”是指化合物或组合物(例如，化合物1的形式A)中所包括的外源物质。外源物质包括一或多种不同于所关注化合物的物质。在某些实施例中，外源物质是不需要的外源物质。例如，当需要无水化合物时，与化合物一起纳入的溶剂(例如，水)视为杂质。当需要结晶化合物时，与化合物一起纳入的化合物非晶型形式视为杂质。当需要化合物的某一多形体时，与化合物一起纳入的化合物的不同多形体视为杂质。术语“大体上不含杂质”意指化合物(例如，化合物1的形式A)不含显著量的外源物质(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物1的结晶形式A，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.23 US 62/095,8501.一种化合物1的结晶形式A，2.根据权利要求1所述的结晶形式A，其特征在于大体上类似于图1中所绘示的XRPD图案。3.根据权利要求1所述的结晶形式A，其特征在于大体上类似于图2中所绘示的XRPD图案。4.根据前述权利要求中任一权利要求所述的结晶形式A，其特征在于在其XRPD图案中具有四个或更多个选自下表中的峰的峰：5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的结晶形式A，其特征在于在其XRPD图案中具有五个或更多个选自下表中的峰的峰：6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的结晶形式A，其特征在于在其XRPD图案中具有七个或更多个选自下表中的峰的峰：7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的结晶形式A，其特征在于在其XRPD图案中具有九个或更多个选自下表中的峰的峰：8.根据前述权利要求中任一权利要求所述的结晶形式A，其特征在于在其XRPD图案中具有13个选自下表中的峰的峰：9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的结晶形式A，其特征在于在其XRPD图案中具有17个选自下表中的峰的峰：10.根据前述权利要求中任一权利要求所述的结晶形式A，其特征在于大体上类似于图3中所绘示的DSC吸热温度记录图。11.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的结晶形式A，其特征在于大体上类似于图4中所绘示的DSC吸热温度记录图。12.根据前述权利要求中任一权利要求所述的结晶形式A，其特征在于峰温度(Tmax)为约190℃的DSC吸热温度记录图。13.根据前述权利要求中任一权利要求所述的结晶形式A，其特征在于相转变在约140℃到约250℃范围内的DSC吸热温度记录图。14.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的结晶形式A，其特征在于相转变在约155℃到约225℃范围内的DSC吸热温度记录图。15.根据前述权利要求中任一权利要求所述的结晶形式A，其具有约190℃的观察到的分解点。16.根据前述权利要求中任一权利要求所述的结晶形式A，其特征在于大体上类似于图5中所绘示的热重光谱。17.根据权利要求1到15中任一权利要求所述的结晶形式A，其特征在于大体上类似于图6中所绘示的热重光谱。18.根据前述权利要求中任一权利要求所述的结晶形式A，其特征在于大体上类似于图7中所绘示的NMR光谱。19.根据权利要求1到17中任一权利要求所述的结晶形式A，其特征在于大体上类似于图8中所绘示的NMR光谱。20.根据前述权利要求中任一权利要求所述的结晶形式A，其中所述结晶形式A是从氯仿和甲醇获得。21.根据权利要求20所述的结晶形式A，其中所述氯仿不含水。22.根据权利要求1到19中任一权利要求所述的结晶形式A，其中所述结晶形式A是从甲醇和丙酮获得。23.根据前述权利要求中任一权利要求所述的结晶形式A，其中所述结晶形式A不为水合物。24.根据前述权利要求中任一权利要求所述的结晶形式A，其中所述结晶形式A大体上不含非晶型化合物1。25.根据前述权利要求中任一权利要求所述的结晶形式A，其中存在约0.01wt％到约10wt％的非晶型化合物1。26.根据前述权利要求中任一权利要求所述的结晶形式A，其中存在约0.01wt％到约5.0wt％的水。27.根据前述权利要求中任一权利要求所述的结晶形式A，其中所述结晶形式A大体上不含杂质。28.一种制备根据权利要求1所述的结晶形式A的方法，其包含使化合物1从氯仿和甲醇结晶。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述氯仿不含水。30.一种制备根据权利要求1所述的结晶形式A的方法，其包含混合化合物1与甲醇和丙酮以产生混合物。31.根据权利要求30所述的方法，其进一步包含添加盐酸水溶液以酸化所述混合物。32.根据权利要求31所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：泰罗·昆纳里，
申请(专利权)人：索隆基特林癌症研究协会，
类型：发明
国别省市：美国,US