制备头孢菌素抗菌素的方法技术

本发明专利技术提供下式的头孢菌素抗生素：（略）以及它们的盐类和酯类，其中Ｒ、Ｒ＋［１］和Ｒ＋［２］均在说明书中已定义．我们已找到一群７α－羟氨基头孢菌素，它们有意外的良好的抗菌性，特别是抗革兰氏阴性生物体，并包括抗β－乳胺酶产生细菌菌株的活力．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术与头孢菌素抗菌素，特别是具有-7α-羟氨取代基的头孢菌素类的制备方法有关。美国专利说明书№4，297，488描述下式的头孢菌素抗菌素：-其中R1代表一酰基，A代表一有机根或基，而R1代表一取代氢的根或基，以及其衍生物诸如酯类，酰胺类和盐类。上式中的R1可以例如为一“氮化合的基”，它的一个特殊情形为“-NR3OH”那里“R3代表R2（它是一直链或支链C1-C6烷基）或氢”。在这说明书中没有举例说明R1为“-NR3OH”的化合物。我们已找到一群7α-羟氨基头孢菌素它们有意外的良好抗菌性，特别是抗格兰氏阴性生物体，并包括抗β-乳胺酶产生细菌菌株的活力。这样本专利技术提供下式的头孢菌素抗生素：-以及它们的盐类和酯类的制备方法，式中R为苯基，取代的苯基，环己烯基，环己二烯基，CH3-CH（OH）-，CH3-CH（OSO3H）-，CH3-CH（OCH3）-或一个任意地-->取代的芳族5-或6-元杂环基，它含有1，2或3个各自独立地选自O，S和N的杂原子;R2是-CH2OCOCH3，-CH2OCONH2，-CI，-F，-OCH3，-CH2N3，或一下式的基团：-，-CH2（C1-C4烷基）3，或-CH2S.Het.该处每一个R3独立地为H或C1-C4烷基，m为1或2，n为3或4以及Het为一任意地取代的5-或6-元杂环基团，它含有至多4个选自O，S和N的杂原子，杂环基团被任意地稠合至一任意地取代的苯环或另一个含有至多4个选自O，S和N的杂原子的5-或6-元杂环基团;而R1则是一式-CONR4R5或-COR6的基团，那里或者（a）R4和R5各自独立地为H或C1-C4烷基，（b）R4为H或C1-C4烷基而R5为含1或2个氮原子的任意取代的5或6元芳族杂环基团，或者（c）R4和R5与它们相连接的氮原子一起形成一含有1或2个氮原子的任意取代的5-或6-元杂环基团，而R6是任意地取代的苯基，或任意为一取代或未取代的苯并稠合5--->或6-元杂环基团，或-CH2NH-C（＝NH）（4-吡啶基）基团。当R是取代的苯基时，苯基最好被1，2或3个各自独立地选自下列的取代基所取代：-OH，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，（C1-C4烷基）CO.O-，卤，CF3，-NHSO2（C1-C4烷基），-NHCO（C1-C4烷基），-NH3，-NH（C1-C4烷基），-N（C1-C4烷基）2，-COOH，-CONH2，-CONH（C1-C4烷基），-CON（C1-C4烷基）2，-COO（C1-C4烷基）和苄氧碳酰氧基。R作为取代苯基的典型例子为4-羟苯基，3，4-二羟苯基，3，4-二乙酸基苯基，3-氯苯基，以及4-苄氧碳酰氧苯基。当R是上述任意地取代的芳族5-或6-元杂环基团时，典型的例子为2-和3-噻吩基，2-氨基-4-噻唑基，以及5-氨基-1，2，4噻二唑-3-基。最好R是苯基，3，4-二羟苯基，4-羟苯基，4-苄氧碳酰氧苯基，2-或3-噻吩基，CH3CH（OH）-，CH3CH（OCH3）-或CH3CH（OSO2OH）-。当R1是-CONR4R5时，最好为一下式的基团：--->那里R7选自（a）氢，（b）环丙基，（c）羟基，（d）C1-C4烷氧基，（e）-SO2NH2，（f）-NHR11其中R11是H，一任意含有双或三键的C1-C6烃基，或C3-C6环烷基，（g）-NH-alk-R12其中alk为一直或支链C1-C4亚烷基而R12是-OH，-SH，-CN，-CONH2，-SO2NH2，-COCH3，-NH2，-NH.（C1-C4烷基），-N（C1-C4烷基）2，-NH.CHO，-NH.COCH3.-NHCONH2，CH3SO2NH-，-OCH3，-OC2H5，-O.COCH3，-S.CH3，-SO.CH3，-SO2CH3，-COOH，或-COOCH3，（h）-NH.（CH2）那里n是0或1而R13和R14各自独立地代表H，卤素，-OH，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NHCO（C1-C4烷基），-NHCONH2，-NHCONH（C1-C4烷基），-NHCON（C1-C4烷基）2，（C1-C4烷基）SO2NH-，-CO（C1-C4烷基），-O.CO（C1-C4烷基），-CONH2，-CONH（C1-C4烷基），-CON（C1-C4烷基）2，-NO2，-CN，-S.CH3，-SOCH3，-SO2NH2，-SO2NH（C1-C4烷基）或-SO2N（C1-C4烷基）2，以及（ⅰ）-NH（CH2）n·R15其中n是0或1而R15为一取代的或未取代的5-或6-元杂环，它含有1个或2个相同的或不同的选自O，S和N的杂原子，R8和R9各自独立地为H或C1-C4烷基或共同代表-（CH2）3-或-（CH2）4-;而R10为H，C1-C8烷基，-SO2（C1-C4烷基），苯基，苄基，-N＝CH.（2-呋喃基），-N＝CH.（3，4-二羟苯基）或-（CH2）2OH。以R15代表的杂环基团最好为噻吩基，呋喃基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基或嘧啶基，所有的均任意地-->被取代，例如被卤素，C1-C4烷基，硝基，氰基，氨基，-NHCO（C1-C4烷基），-NH（C1-C4烷基），-N（C1-C4烷基）2，-OH，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚硫酰基，-NHSO2（C1-C4烷基），-CONH2，-COO（C1-C4烷基），-SO2NH2，-SO2NH.（C1-C4烷基）或-SO2N（C1-C4烷基）2。RR6最好是一任意地被1或2个各选自-OH和C1-C4烷基的取代基所取代的苯基或者为-5-或6-元含O或N的杂环基，它任意地苯并稠合和任意地被-OH，C1-C4烷基，-NH2或氧代取代。当R1为-COR6时，它最好是下式的一个基团：-当R1是-CONR4R5时，它最好是下式的一个基团：-那里R10是C1-C8烷基或苄基或那里R10是H，C1-C6烷基，-SO2（C1-C4烷基）或-（CH2）2OH.-->当R2是-CH2SHet时，“Het”最好为一任意取代的三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，噁二唑基，三嗪基，噻二唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，或四唑并哒嗪基团。推荐的取代基为C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氧代或一式为-（CH2）pR16的基团，其中P为0，1，2或3而R16为-COOH，-OSO2OH，-SO2OH，-PO3H2或-OH，但以Het是四唑基时P不是零为条件。以羟和氧代为取代基自然可发生互变异构现象。“Halo”意即F，Cl，Br或I。更好的“Het”基团是藉杂环上的一个碳原子附接于邻近的S原子上，它们为（ⅰ）任意被C1-C4烷基或2-羟乙基取代的噻二唑（ⅱ）任意被C1-C4烷基，羧甲基，磺甲基，2-羟乙基或2-（羟磺酰氧）乙基取代的四唑基（ⅲ）任意被1或2个各选自C1-C4烷基和羧甲基的取代基所取代的噻唑基（ⅳ）任意被1或2个各选自羟基和羧基的取代基所取代的异噻唑基（ⅴ）任意被羟基，C1-C4烷基或卤素取代的苯并噻唑基或苯并噁唑基（ⅵ）任意地被羧基取代的四唑并哒嗪基（ⅶ）任意地被C1-C4烷基和/或1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一制备下式的头孢菌素或它的盐或酯的方法，＊＊＊－－－（Ⅰ）式中Ｒ为苯基，取代的苯基，环已烯基，环已二烯基，ＣＨ↓［３］ＣＨ（ＯＨ）—，ＣＨ↓［３］—ＣＨ（ＯＳＯ↓［３］Ｈ）—，ＣＨ↓［３］—ＣＨ（ＯＣＨ↓［３］）—，或一个任意地取代 的芳族５—或６—元杂环基，它含有１，２或３个各自独立地选自Ｏ，Ｓ和Ｎ的杂原子；Ｒ↑［２］是—ＣＨ↓［２］ＯＣＯＣＨ↓［３］，—ＣＨ↓［２］ＯＣＯＮＨ↓［２］，—ＣＩ，—Ｆ，—ＯＣＨ↓［３］，—ＣＨ↓［２］Ｎ↓［３］，或一下式的基团：—＊ ＊＊，＊＊＊，－ＣＨ↓［２］＊（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）↓［３］，或—ＣＨ↓［２］Ｓ．Ｈｅｔ，该处每一个Ｒ↑［３］独立地为Ｈ或Ｃ↓［１］—Ｃ↓［４］烷基，ｍ为１或２，ｎ为３或４以及Ｈｅｔ为一任意取代的５—或６—元杂环基团，它含有 至多４个选自Ｏ，Ｓ和Ｎ的杂原子，杂环基团被任意地稠合至一任意取代的苯环或另一个含有至多４个选自Ｏ，Ｓ和Ｎ的杂原子的５—或６—元杂环基团；而Ｒ↑［１］为一式—ＣＯＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］或—ＣＯＲ↑［６］的基团，该处或者（ａ）Ｒ↑［４］ 和Ｒ↑［５］各自独立地为Ｈ或Ｃ↓［１］—Ｃ↓［４］烷基，（ｂ）Ｒ↑［４］为Ｈ或Ｃ↓［１］—Ｃ↓［４］烷基而Ｒ↑［５］为含１或２个氮原３的任意取代的５或６元芳族杂环基团，或者（ｃ）Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］以及与它们相连接的氮原子一起 形成一含有１或２个氮原子的任意取代的５—或６—元杂环基团，又Ｒ↑［６］为任意地取代的苯基，或任意地为一取代的或未取代的苯并稠合５—或６—元杂环基团，或—ＣＨ↓［２］ＮＨ—Ｃ（＝ＮＨ）（４—吡啶基）基团。特征在于使式（Ⅱ）：—＊＊＊－ －－（Ⅱ）的化合物或它的一个被护氧或被护羟基衍生物，其中Ｒ，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］如上面所定义而Ｘ为Ｃ↓［１］—Ｃ↓［４］烷硫基，苯硫基或苄硫基，于汞，银，铊，铅或铜离子存在下与羟胺或其酸加成盐或被护氧衍生物反应；跟随着上述过程 任意地为一个或再多的下列步骤：－（ａ）籍与一式为ＨＳＨｅｔ的硫醇或其盐反应转化式（Ⅰ）的化合物其中Ｒ↑［２］为—ＣＨ↓［２］ＯＣＯＣＨ↓［３］成为Ｒ↑［２］为—ＣＨ↓［２］ＳＨｅｔ的化合物，那里“Ｈｅｔ”如上面所定义；（ｂ）籍与适当 的叔胺反应使一化合物其中Ｒ↑［２］为—ＣＨ↓［２］ＯＣＯＣＨ↓［３］转化成一化合物其中Ｒ↑［２］为＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊或＊＊...

【技术特征摘要】
1、一制备下式的头孢菌素或它的盐或酯的方法，式中R为苯基，取代的苯基，环已烯基，环已二烯基，CH3CH(OH)-，CH3-CH(OSO3H)-，CH3-CH(OCH3)-，或一个任意地取代的芳族5-或6-元杂环基，它含有1，2或3个各自独立地选自O，S和N的杂原子；R2是-CH2OCOCH3，-CH2OCONH2，-CI，-F，-OCH3，-CH2N3，或一下式的基团：或-CH2S.Het，该处每一个R3独立地为H或C1-C4烷基，m为1或2，n为3或4以及Het为一任意取代的5-或6-元杂环基团，它含有至多4个选自O，S和N的杂原子，杂环基团被任意地稠合至一任意取代的苯环或另一个含有至多4个选自O，S和N的杂原子的5-或6-元杂环基团；而R1为-式-CONR4R5或-COR6的基团，该处或者(a)R4和R5各自独立地为H或C1-C4烷基，(b)R4为H或C1-C4烷基而R5为含1或2个氮原3的任意取代的5或6元芳族杂环基团，或者(c)R4和R5以及与它们相连接的氮原子一起形成一含有1或2个氮原子的任意取代的5-或6-元杂环基团，又R6为任意地取代的苯基，或任意地为一取代的或未取代的苯并稠合5-或6-元杂环基团，或-CH2NH-C(=NH)(4-吡啶基)基团。特征在于使式(Ⅱ)：的化合物或它的一个被护氧或被护羧基衍生物，其中R，R1和R2如上面所定义而X为C1-C4烷硫基，苯硫基或苄硫基，于汞，银，铊，铅或铜离子存在下与羟胺或其酸加成盐或被护氧衍生物反应；跟随着上述过程任意地为一个或更多的下列步骤：-(a)籍与一式为HSHet的硫醇或其盐反应转化式(Ⅰ)的化合物其中R2为-CH2OCOCH3成为R2为-CH2SHet的化合物，那里“Het”如上面所定义；(b)藉与适当的叔胺反应使一化合物其中R2为-CH2OCOCH3转化成一化合物那里R3，m和n均如上面所定义；(c)藉与吡咯烷，哌啶或一式(C1-C4烷基)2NH的仲胺反应接着与-C1-C4烷基卤季铵化使一其中R2为-CH2OCOCH3的化合物转化成一化合物其中R2为(d)藉与一碱金属叠氮化合物反应使R2为-CH2OCOCH3的化合物转化成R2为-CH2N3的化合物；(e)除去任何保护-氧或-羧基的基团；(f)转化式(Ⅰ)的化合物成一盐；以及(g)藉酯化使式(Ⅰ)的酸转化成一酯。2、依照权利要求1的方法，其特征在于上述式（Ⅱ）化合物的被护羧基衍生物为一它的二苯甲酯或叔丁酯。3、依照权利要求2的方法，其特征或者在于上述二苯甲基团藉茴香醚和氯化铝或以三氟乙酸的处理在（e）步骤中除去，或者在于上述叔丁基团以三氟乙酸处理除去。4、依照任一前面权利要求的方法，其特征在于采用-羟胺的被护氧衍生物，上述的被护氧衍生物具有式：-H2N-OSiMe3，H2N-OSiMe2tBu，H2N-OSiPh2tBu，H2N-OSi（C1-C4烷基）3，H2N-O.苄基，H2N-O.COO.苄基，H2N-O.COOtBu，H2N-O.COOCH2CCl3，H2N-O.COOCH2CH＝CH2，H2N-OCH2CH＝CH2，H2N-O.COOCH2NO2.H2N-O.COOCH2OCH3，或H2N-O.COOCH2CH2Si（CH3）3。5、依照权利要求4的方法，其特征在于上述衍生物为H2N-OSiMe2t-Bu或H2N-OSiph2t-Bu。6、依照权利要求5的方法，其特征在于上述保护氧的基团在（e）步骤中藉氢氟酸水溶液处理除去。7、依照任一前面权利要求的方法，其特征在于（a）X为甲硫基和（b）使式（Ⅱ）的化合物与汞离子反应，然后与羟胺或其酸加成盐或被护氧衍生物反应。8、一制备如权利要求1所规定的式（Ⅰ）的化合物或它的盐或酯的方法，其特征为使一下式的化合物：-或它的一个被护-氧或-羧基的衍生物，其中R和R1如权利要求1所规定而Q为一离去基团，与下列之一反应：-（a）一式HS.H...

【专利技术属性】
技术研发人员：格林格拉斯，豪沃斯，威廉，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：PA[巴拿马]