一种头孢抗菌组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种头孢抗菌组合物，它公开了该组合物由头孢硫脒与β－内酰胺酶抑制剂组成，头孢硫脒与β－内酰胺酶抑制剂的重量百分比为１至１０∶１０至１。本发明专利技术的头孢硫脒对革兰氏阳性球菌和部分革兰氏阴性杆菌具有高度活性，且与β－内酰胺酶抑制剂一起具有协同抗菌作用，扩大了抗菌谱，增强了头孢硫脒抗菌活性，有效地解决了细菌耐药性问题，扩大了临床应用范围，且改善头孢硫脒的稳定性。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种对革兰氏阳性球菌和部分革兰氏阴性杆菌具有高度活性的抗菌谱广，抗菌作用强，稳定性好，有效期长的头孢硫脒(Cefthiamidine)与β-内酰胺酶抑制剂制成的抗菌组合物。目前，头孢类抗菌药物已广泛地在临床上使用，在疾病的治疗上取得了以往传统的抗菌素类药物难以达到的治疗效果，为人类的健康起到了积极作用。由于临床的长期的、广泛的使用，甚至人们对抗生素药物的滥用等原因造成了细菌对抗生素类药物的耐药性越来越强。比如β-内酰胺类中的青霉素，在50在代临床上每次用20万单位就特别见效，而现在每次用80万单位也难见效。同属β-内酰胺类的头孢菌素类也出现了明显的细菌抗药性，为医生的诊断及药物的治疗造成愈来愈明显的困难，由此可见细菌对β-内酰胺类药物的耐药性已达到了何种程度。经实践证明，病原菌对β-内酰胺类抗生素发生耐药途径主要是有，其一是细胞膜通透性发生改变，阻止抗生素通过细菌外膜进入细胞内，其二是作用靶位结构的改变，包括靶位结构或亲和力改变，其三是细胞膜主动外排系统及细菌产生灭活酶，即β-内酰胺酶，此可水解破坏进入菌体内的β-内酰胺类抗生素，这第三点是占耐药机制的80％的主要形式。由此可见，产生β-内酰胺酶是细菌对β-内酰胺类药物的主要耐药机制，致病菌不管由质粒介导或染色体介导，所产生的β-内酰胺酶仍是β-内酰胺类抗生素产生耐药的最主要机制，是难治性感染的主要原因。为解决产酶耐药问题，近几年来通过研制耐酶的药物及β-内酰胺酶抑制剂等途径为β-内酰胺类抗生素来解决在临床上细菌的耐药性的重大难题。据已有资料报导，由于耐酶的药物研究周期较长，还不多见，现报导较多的偏于β-内酰胺酶抑制剂，这类抑制剂有舒巴坦(Sulbactan，青霉烷砜)，克拉维酸(Clavulanic acid，棒酸)，他唑巴坦(Tazobactam,TAZ)等。β-内酰胺酶抑制剂的抑酶作用特点可分为不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，它是指抑制剂和β-内酰胺酶发生不可逆的反应后使酶失活，另一种是竞争性β-内酰胺酶抑制剂与底物竞争酶的催化部位，而通过与酶的某些点结合，使酶失去功能。β-内酰胺酶抑制剂。早已在1969年开始研究，通过维生物筛选和酶抑制剂的结构改造，现已获得多种β-内酰胺酶抑制剂。国际上现已有将头孢类一些具体的抗菌药物与β-内酰胺酶抑制组合成复方制剂的多项实例，如阿莫西林/克拉维酸(Augmentin)，头孢哌酮/舒巴坦钠(Supleragon)，哌拉西林/他唑巴坦(Tazocillin)。中国专利技术专利上也有，例如申请号为98113282.0“抗菌组合物”，它是将头孢他啶与β-内酰胺酶抑制剂混合后组成复方制剂，解决了头孢他啶长期临床应用后细菌产生耐药性问题。头孢类抗菌药物中每一个具体的药物虽然可以说是抗菌谱广，抗菌作用强，但实际上是只能对某一种，或某几种细菌具有高度活性，而对其他细菌只具一般的抗菌作用。比如头孢他啶对绿脓杆菌具有高度活性，而对其他细菌只有一般的抗菌作用。这样，就对不同的细菌具有最高活性，且抗菌谱广，抗菌作用强的头孢类其他具体的抗菌药物与β-内酰胺酶抑制剂组合成不同的复方制剂就成为必要的研究课题。从理论上讲，可以说由头孢类各具体抗菌药物与β-内酰胺酶抑制剂组成复方制剂是可行的，但具体从事头孢类某一药物的组合时，在配方的组成及比例上，毒理，药理，协同作用，疗效，稳定性等上均要进行大量极为复杂、细致的创造性研究及实验工作。本专利技术的目的是提供一种头孢抗菌组合物，其头孢硫脒对革兰氏阳性球菌和部分革兰氏阴性杆菌具有高度活性，且与β-内酰胺酶抑制剂一起具有协同抗菌作用，扩大抗菌谱，增强头孢硫脒抗菌活性，有效地解决细菌耐药性问题，扩大临床应用范围，且改善头孢硫脒的稳定性。本专利技术的技术解决方案是这样的，本专利技术的头孢抗菌组合物由头孢硫脒与β-内酰胺酶抑制剂组成，头孢硫脒与β-内酰胺酶抑制剂的重量百分比是1至10∶10至1。以上所述头孢硫脒为内盐，或者是头孢硫脒的碱金属盐，以及头孢硫脒的水合物。本专利技术所述的头孢硫脒内盐是7(N,N’-二异丙脒基硫乙酰氨基)头孢烷酸，头孢硫脒的碱金属盐是7-(N,N’-二异丙脒基硫乙酰氨基)头孢烷酸钠或钾。以上本专利技术所述的β-内酰胺酶抑制剂为舒巴坦(Sulbactan)及其衍生物，或者是克拉维酸(Clavulanic acid)及其衍生物，以及他唑巴坦(Tazobactan)及其衍生物。本专利技术所述舒巴坦衍生物包括有舒巴坦钠等的舒巴坦的碱金属盐，克拉维酸衍生物包括有克拉维酸钾等的克拉维酸的碱金属盐，他唑巴坦衍物包括有他唑巴坦钠等他唑巴坦的碱金属盐。头孢硫脒经口服后不吸收，在体内几乎不代谢，主要从尿排出。肌注和静滴给药后的血清半衰期分别为1.2小时和29分钟。血清蛋白结合率为23％，肌注0.5g后血药峰浓度1小时到达，26.2μg/m1，同时口服丙磺舒1g可使血液浓度提高50％，静滴0.5g后，血液浓度为38μg/ml。两者血液浓度维持6小时左右。肌注和静滴后12小时尿排出给药量的90％以上，加服丙磺舒1g后，12小时尿排出量减少为65.7％。本头孢硫脒给药后，体内分布广，胆汁、肝脏、肾脏、肺等组织含量最高，其次为脾和肠胃等。亦可透过血脑屏障，正常脑脊液中含量很低，但在脑膜有炎症变化时，穿透血脑屏障的量增多。肾功能减退的病人，连续每日肌注本品1g，注射3次后半小时血药浓度为68.1μg/ml,24小时尚有19.0μg/ml。其血清半衰期为13.2小时，24小时尿液排出给药量的3.2％。血透析可排出给药量的20-30％。胆石病人肌注本品1g100分钟后，十二指肠引流胆汁浓度为1.5至5.4μg/ml，为血药浓度的6至23％。本专利技术β-内酰胺酶抑制剂的舒巴坦为半合成β-内酰胺酶抑制剂。1000mg/l和100g/l浓度的舒巴坦在37℃贮存于各种缓冲液(PH2.6～8.0)、人血清和尿中极为稳定、半衰期多超过100h。本品对淋球菌和脑膜炎球菌有较强抗菌活性，其MIC分别为0.1～3.2mg/l和0.1～0.2mg/l，对其他细菌的作用甚差；对金葡菌、表皮葡萄菌、流感杆菌、志贺菌属、伤寒杆菌等的MIC为25～400mg/l，对其他肠杆菌科细菌的MIC多超过50mg/l。肠球菌属和绿脓杆菌对本品普遍耐药。舒巴坦对金葡菌和多数革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶有很强的不可逆的抑制作用。2mg/L浓度对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β-内酰胺酶的抑制作用极强，但对Ⅰ型β-内酰胺酶无作用，后者系肠杆菌属、弗劳地枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌、普罗菲凳菌属等产生的染色体介导的β-内酰胺酶。其抑酶谱比克拉维酸广。舒巴坦在人体内的药动学与头孢硫脒相似。肌肉注射0.25g和0.5g后的血药峰浓度分别为7mg/L和13mg/L，血清半衰期为1.1～1.3h。静脉滴注0.5g和1g后，血药峰浓度分别为30mg/L和68mg/L，血清半衰期为1h。70～80％的给药量经尿排泄。组织间液和腹膜分泌液中的舒巴坦浓度与血中的浓度相当。本品可渗透有炎症的脑膜，静脉滴注1g后，脑脊液中浓度为0.1～10mg/L。给小鼠静脉注射本品后，药物迅速分布到各组织，血液浓度最高，肾脏次之，在脾、肺、肝、心等脏器中皆有较高浓度，脑组织中则未测出药物。药物在胃本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢抗菌组合物，其特征在于它由头孢硫脒与β－内酰胺酶抑制剂组成，头孢硫脒与β－内酰胺酶抑制剂的重量百分比为１至１０∶１０至１。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄伟东，叶荣科，刘学斌，
申请(专利权)人：广州白云山制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]