结构式如下的７－苯乙酰氨基－３－吡啶甲基－３－头孢菌素－４－羧酸对甲氧苄酯的α型晶体， ＊＊＊ 其中Ｘ为碘和／或氯； 其特征是，该晶体具有如下Ｘ－射线粉末衍射图，该图谱由λ＝１．５４０６埃的铜射线穿过单色仪丝滤器而获得的： ｄ Ｉ／Ｉ↓［０］ ２３．３－２３．５ ５５－５８ １１．６５－１１．８５ ２３－２５ ５．３５－５．４５ ３５－３８ ４．６２－４．６５ ３５－３８ ４．５０－４．５５ ６６－６９ ４．２８－４．３３ ６０－６５ ４．１２－４．１８ ５６－５９ ３．９０－３．９４ ６０－６２ ３．８７－３．８９ ７０－７３ ３．８０－３．８２ ５０－５２ ３．６１－３．６３ ２５－２８ ３．５１－３．５３ ３０－３３ ３．２７－３．２９ ２０－２２ ２．８１－２．８３ １００ １．９９－２．００ ５８－６０ １．６２－１．６３ ２０－２５ 其中ｄ为晶面间距，Ｉ／Ｉ↓［０］为相对强度。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及。
技术介绍
7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯是合成头孢他啶和其它一些头孢类抗生素的重要中间体，其结构式如下所示 其中X为碘和/或氯。在现有技术中，已有关于7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯类似中间体的制备方法的报导，如Journal of Antibiotics，XXXIX(8)，1090报道如下方法 式中R′为羟基保护基；Tr为三苯甲基；DPM为二苯甲基； 为烷基胺或芳香胺；R为烷基。在该方法中，首先，在丁酮溶剂中，结构式(IV)的3-氯甲基衍生物与碘化钠反应；反应后，蒸去溶剂，所得残余物溶于乙酸乙酯中，并用水和硫代硫酸钠溶液洗涤，有机相减压蒸去溶剂，得到无定形的碘化物；然后，该无定形的碘化物在乙醚溶剂中，加入烷基胺或芳香胺，反应后得到季铵盐化合物(VI)。按照此方法制备的7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氨苄酯为油状物，纯度差；稳定性很差，例如在室温条件下贮存时间短，易分解。这样制得的7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氨苄酯作为中间体，若要进一步合成头孢他啶和其它一些头孢类抗生素，它必须经过柱层析纯化后方可用于下步反应。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的在于，提供一种可长时间稳定存在的晶体形式的7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯，在下文中定义其为α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体。本专利技术的另一目的在于，提供另一种稳定性更好的晶体形式的7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯，在下文中定义其为β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体。本专利技术的再一目的在于，提供一种制备7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的方法。本专利技术的还一目的在于，提供一种制备α型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体的方法。本专利技术又一目的在于，提供一种制备β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体的方法。本专利技术提供的结构式如下的7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的α型晶体， 其中X为碘和/或氯；该晶体具有如下X-射线粉末衍射图，该图谱由λ＝1.5406埃的铜射线穿过单色仪丝滤器而获得的dI/I023.3-23.555-5811.65-11.85 23-255.35-5.4535-384.62-4.6535-384.50-4.5566-694.28-4.3360-654.12-4.1856-593.90-3.9460-62 3.87-3.8970-733.80-3.8250-523.61-3.6325-283.51-3.5330-333.27-3.2920-222.81-2.831001.99-2.0058-601.62-1.6320-25其中d为晶面间距，I/I0为相对强度。本专利技术提供的β型7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体，该晶体具有如下X-射线粉末衍射图，该图谱由λ＝1.5406埃的铜射线穿过单色仪丝滤器而获得的d I/I014.80-15.0050-559.50-9.60 80-987.40-7.50 30-356.20-6.30 28-305.60-5.70 28-305.10-5.20 30-324.90-5.00 66-764.70-4.80 25-284.55-4.60 60-714.30-4.32 25-284.17-4.20 1004.05-4.08 27-323.80-3.83 55-653.70-3.73 70-803.60-3.63 85-953.53-3.55 22-263.46-3.49 28-323.40-3.42 55-703.28-3.29 65-753.17-3.19 47-502.98-3.00 25-352.87-2.89 30-352.82-2.83 92-952.62-2.63 25-282.56-2.57 25-282.22-2.23 23-252.11-2.12 23-251.99-2.00 51-53其中d为晶面间距，I/I0为相对强度。本专利技术的制备7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的方法，其特征是以7-苯乙酰氨基-3-卤甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯为起始原料，其中卤原子为氯或碘；在起始原料为7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯时，将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯、碘化物加至有机溶剂中，再加入吡啶，反应后经分离得到7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯；或者在起始原料为7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯时，使7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯和吡啶在有机溶剂中反应，然后经分离得到7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯。在本专利技术的制备方法中，当以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯为起始原料时，整个反应过程可用下列方程式表示 其中X为碘和/或氯。因为在本专利技术的制备方法中，该反应体系中存在的阴离子有碘离子和/或氯离子，7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯带有阳离子基团N+，与反应体系中的阴离子(碘离子和/或氯离子)结合形成离子形化合物。在该方法中，在起始原料为7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯时，优选7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯、碘化物和吡啶加入量的摩尔比为1∶1-3∶1-3；在起始原料为7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯时，优选7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯和吡啶加入量的摩尔比为1∶1-3。有机溶剂与7-苯乙酰氨基-3-卤甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯优选按重量比1-50∶1的量使用，更优选2-30∶1，最优选5-15∶1。在本专利技术所提供的制备方法中，在反应过程中反应温度优选控制在-30-100℃，更优选0-50℃；反应时间优选控制在0.5-48小时。用于本专利技术中的起始原料，7-苯乙酰氨基-3-卤甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯为一已知易购买的化合物，也可根据Torri等在Tetrahedron Lett.，23，2187(1982)中报道的方法制备。本专利技术中所使用的有机溶剂优选为酮类、酯类、卤代烃类、腈类溶剂或其混合物，其中所述酮类，例如丙酮、丁酮或二乙酮等；酯类，例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯或丙酸乙酯等；卤代烃类，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳等；腈类，例如乙腈、丙腈、丁腈或戊腈等。本专利技术更优选使用酮类或卤代烃类溶剂作为反应溶剂。所述碘化物，可以为碱金属碘化物、碱土金属碘化物或季铵碘化物，其中碱金属碘化物例如碘化锂、碘化钠或碘化本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：冯胜昔，龟山丰，黄伟东，深江一博，李葵英，刘晓红，
申请(专利权)人：广州白云山制药股份有限公司，大塚化学株式会社，
类型：发明
国别省市：
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