本发明专利技术式Ⅰ中Ｘ为ＯＨ或Ｃ１的化合物制法是将３，５－二甲基－４－甲氧基－２－氰基吡啶催化加氢，然后将得到的３，５－二甲基－４－甲氧基－２－氨基甲基吡啶反应而得３，５－二甲基－４－甲氧基－２－羟甲基吡啶并在必要时氯化而得３，５－二甲基－４－甲氧基－２－氯甲基吡啶，本发明专利技术还涉及新型中间产物３，５－二甲基－４－甲氧基－２－氨基甲基吡啶。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及3，5-二甲基-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶或3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶制法，该法中形成的新型中间产物3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氨基甲基吡啶以及该中间产物的用法。3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶衍生物是ATDase抑制剂制法中极有价值的中间产物，已见于例如US-A4255431，US-A4337257和US-A4508905。US-A4472409公开了用2，3，5-三甲基吡啶制取3，5-二甲基-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶或3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶的方法，其中第一步将该化合物与H2O2反应成N-氧化物，之后将此N-氧化物硝化成2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶N-氧化物并且NO2根经过甲醇钠处理而与甲氧基交换。形成的2，3，5-三甲基-4-甲氧基吡啶N-氧化物再用乙酸酐处理，形成的乙酰基衍生物皂化成3，5-二甲基-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶并在必要时将后者与亚硫酰(二)氯反应得3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶。此外，US-A4620008公开了另一方法，其中1，4-二甲氧基-3，5-二甲基吡啶甲基硫酚盐用US-A4472409所述3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶N-氧化物与硫酸二甲酯反应而得，其后重排即得3，5-二甲基-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶。只是这些方法的原料2，3，5-三甲基吡啶难于得到并且产量低，例如可将3，5-二甲基吡啶在低温下与甲基锂反应而得。US-A4785113公开了用2-甲基乙酰乙酸乙酯制取题示化合物的方法，其中与NH3反应而得3-氨基-2-甲基巴豆酸乙酯，与单甲基苹果酸二乙酯反应而得2，3，5-三甲基-4，6-二羟基吡啶，氯代而得2，4-二氯-3，5，6-三甲基吡啶，选择性脱除2-Cl取代基并将4-Cl交换成甲氧基，然后氧化即得N-氧化物。后续反应类似于US-A 4472409所述方法。在该方法中，要求重排而改换2-位上甲基的2，3，5-三甲基-4-甲氧基吡啶N-氧化物必须用脂肪化合物以复杂的7步法制成。现已发现了用ChemicalAbstracts，vol.106，1020928(1987)所述3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氰基吡啶制取3，5-二甲基-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶或3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶的简单方法。因此本专利技术涉及式1化合物制法。 其中X为OH或Cl，该法包括在惰性稀释剂存在下将式Ⅱ3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氰基吡啶催化加氢 得到式Ⅲ3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氨基甲基吡啶 然后与亚硝酸钠的酸性水溶液反应而得3，5-二甲基-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶，并在必要时将后者与亚硫酰(二)氯反应而得3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶。该法中形成的中间产物3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氨基甲基吡啶是新颖的并成为本专利技术的另一目的。该法原料3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氰基吡啶可以简单方法用3，5-二甲基吡啶经氧化而得3，5-二甲基吡啶N-氧化物，再硝化并与硫酸二甲酯反应而得1，4-二甲氧基-3，5-二甲基吡啶鎓甲基硫酸盐，之后用KCN处理并用甲醇钠使硝基交换成甲氧基。第一步，氰基加氢成氨基甲基。加氢在加氢催化剂和反应条件下呈惰性的稀释剂存在下进行。可用的催化剂例子为Raney镍或Pd，载于活性炭上。为阻止形成仲胺，优选加碱，如NH3或酸，如无机酸或甲苯磺酸，在加酸情况下用量直到2当量。优选采用Raney镍与NH3联用或Pd/C与酸联用，特别优选为Raney镍与NH3联用。反应条件下吴惰性的适宜稀释剂例子为醇，如甲醇或乙醇，醚，如二噁烷或甲氢呋喃，或稀释剂与水的混合物。优选用甲醇。根据其它反应条件的情况，如氢在约20-100℃发生，优选为室温，压力为约1-5巴，特别是常压操作。反应完全时，催化剂滤出并且去除溶剂以分出加氢形成的中间产物3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氨基甲基吡啶。剩余物可用常规方法，如真空蒸馏进一步提纯并结晶。用新型中间产物得到3，5-二甲基-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶的反应是在水解条件下使氨基重氮化。该反应在酸性水溶液中进行。适宜酸为无机酸或乙酸。所用酸优选为冰醋酸。水与酸之比在宽范围内变化并优选为约9∶1-1∶1。重氮化用亚硝酸钠进行，可以固态或液态应用。反应在约-20-50℃，优选在约-5-10℃下进行。反应完全时，使水溶液呈碱性，产品用有机溶剂，如二氯甲烷萃取，并将有机相干燥。将有机相过滤分出产品并用例如球管蒸馏提纯。必要时，再将这样制成的3，5-二甲基-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶与亚硫酰(二)氯反应而得3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶。反应在反应条件下呈惰性的稀释剂存在下进行，稀释剂可用例如二氯乙烷，二氯甲烷，氯仿，二噁烷或四氢呋喃。根据其它反应条件的不同，反应在约-30-50℃，优选在约-20-0℃下进行。反应结束时，稀释剂蒸出，剩余物消化在例如异丙醇，并分出3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶氢氯化物。该法优选从3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氰基吡啶开始，但不需分出得到3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶的过程中的中间产物。在该法中，加氢后滤出催化剂并去除稀释剂。剩余物然后消化在酸性水溶液中并在水解条件下进行得氮化。萃取后存在于有机溶剂中的3，5-二甲基-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶然后再与亚硫酸(二)氯反应而得3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶，如同上述分离。该法总产量高。一般来说，可达到40-50%的产量，以3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氰基吡啶计。实例13，5-二甲基-4-甲氧基-2-氨基甲基吡啶20g Raney镍和20g 3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氰基吡啶在通无水NH3气制成的650ml NH3-饱和甲醇中的混合物在常温常压下加氢3天。用Ar闪蒸后，滤出催化剂并在旋转蒸发器中去除溶剂。紫色液态剩余物用球管蒸馏法提纯。T120℃空气浴温度，p0.05巴，得到13.5g(理论值的65.9%)无色油状题示化合物。1H NMR(300 MHz/TMS)(ppm)＝1.94(sb，2H，-NH2)，2.21(s，3H，-CH3)，2.24(s，3H，-CH3)，3.75(s，3H，-OCH3)，3.90(s，2H，-CH2)，8.21(s，1H，pyr-H)实例23，5-二甲基-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶将3.61g NaNO2的20ml H2O溶液于0℃下按比例加入2.9g 3，5-二甲基-4-甲氧基-2-氨基甲基吡啶在50ml 10%乙酸水溶液中的溶液中并将混合物搅拌1h。然后在30ml 4NNaOH和50ml CH2Cl2之间分开，蒸出有机相并再用50ml CH2Cl2再萃取水相3将。有机相结合起来后用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。褐色结晶粗产品用球管蒸馏法提纯。T115-135℃空气浴温度，p0.01巴，得到2.57g(理论值的88.3%)，无色油状题示化合物，室温下固化。1H NMR(300 MHz/TMS/CDCl3)(ppm)＝2.12(s，3H，CH3)，2.26(s，3H，CH3)，3.77(s，3H，OCH3)，4.62(2，2H，-CH2-)，4.9(sb，1H，-OH)，本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物制法：＊＊＊Ⅰ其中Ｘ为ＯＨ或Ｃｌ，该法包括在惰性稀释剂存在下将式Ⅱ３，５－二甲基－４－甲氧基－２－氰基吡啶催化加氢：＊＊＊Ⅱ得到式Ⅲ３，５－二甲基－４－甲氧基－２－氨基甲基吡啶：＊＊＊Ⅲ然后与亚硝酸钠的酸性 水溶液反应而得３，５－二甲基－４－甲氧基－２－羟甲基吡啶，并在必要时将后者与亚硫酰（二）氯反应而得３，５－二甲基－４－甲氧基－２－氯甲基吡啶。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：卡尔鲍曼，
申请(专利权)人：CL药物股份公司，
类型：发明
国别省市：AT[奥地利]
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