新的哌嗪基烷基－３（２Ｈ）－哒嗪酮的制备方法技术

本发明专利技术涉及具有下式结构的新的哌嗪基烷基－３（２Ｈ）哒嗪酮，其医药上可利用的盐，其制备方法及其作为治疗高血压，心机能不全及外周循环障碍之医药的应用。其中残基Ｒ－［１］，Ｒ－［２］和Ｒ－［３］，Ｒ－［６］，Ｂ，Ｒ－［８］和Ｒ－［９］和Ｚ的定义如说明书所述。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的哌嗪基烷基-3(2H)-哒嗪酮及其医药上可应用的盐、其制备方法及其作为降血压剂的应用。已知α-受体阻断剂可用作降血压剂。例如，美国专利说明书3，714，342号描述了芳基取代的哌嗪基丙烯基氨基-尿嘧啶，其可用于降低血压并阻断切断脊髓之大鼠由肾上腺素和去甲肾上腺素引起的血压升高作用。本专利技术涉及具有下列通式的新的哌嗪基烷基-3(2H)-哒嗪酮 其中基团R1代表氢、苯基、苄基或被羟基、哌啶、吗啉或基团NR4R5一次或多次取代或未取代的(C1-C6)-烷基，其中R4和R5可以是相同或不相同的，且可代表氢、甲基或乙基，R2和R3代表氢、卤素、(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷基，R2和R3中至少有一个代表氢，R6代表氢、(C1-C4)-烷基、苯基、苄基或苯乙基，B代表被羟基、(C1-C4)-烷基或基团NR4R5一次或多次取代或未取代的(C1-C7)-亚烷基，且其可以闭合形成脂族4至7元环，R8和R9可以是相同或不同的，并代表氢或(C1-C6)-烷基，且Z代表苯基、萘基、吡啶基或噻唑基，其分别是被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、三氟甲基、卤素、硝基、(C3-C7)-环烷氧基、(C1-C4)-烷基硫代、三氟甲基硫代或基团NR4R5一次或多次取代或未取代的，其可作药用的盐，其制备方法及其作治疗高血压、心机能不全或外周循环障碍之药物的应用。术语(C1-C6)-烷基包括所有饱和的烃残基，其可以是直链或有一个或多个分支链的，并有1至6个碳原子，如可以是甲基、异丙基、叔丁基、新戊基、己基等。(C1-C6)-烷氧基基团中的烷基具有上述意义。术语(C1-C7)亚烷基代表单链或一个或多个分支链的、有1至7个碳原子的二价饱和烃残基，如果亚烷基链上存在至少4个碳原子，则可能闭合形成有4至7个碳原子的脂族饱合环，如环丁烯、环庚烯。(C3-C7)-环烷氧基基团中的环烷基具有含3至7个碳原子之饱和脂环烃残基的意义。卤素限定为氟、氯、溴或碘。优选的式Ⅰ化合物为有下列残基的化合物R1代表氢、甲基、乙基、叔丁基、苄基、2-羟乙基或2-二甲氨基乙基，R2和R3代表氢、氯、溴或甲氧基，且残基R2或R3中至少有一个代表氢，R6代表氢、甲基或乙基，B代表直链(C2-C6)-亚烷基，R8和R9代表氢，且Z代表可被甲基、(C1-C3)-烷氧基、苄氧基、三氟甲基、氟、氯或硝基一次或多次取代或未取代的苯基，或代表未取代的2-吡啶基。其中化合物2-甲基-4-氯-5((2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-(哌嗪基)乙基)氨基)-3(2H)-哒嗪酮是特别优选的。如果R1定义为氢，则式l的化合物可以部分或全部呈其互变异构形式。本专利技术也涉及这些互变异构形式。式Ⅰ之化合物及其盐的制备方法是a)使式Ⅱ的化合物 -其中R1、R2和R2定义如上，且M代表离去基团，与式Ⅲ的化合物 -其中R6、B、R8、R9和Z定义如上-反应，或b)在其中残基R2或R3之一代表卤素，且其余残基定义如上的式Ⅰ之化合物中，借助氢化脱卤作用以氢取代R2或R3的卤素，或c)使其中残基R2或R3之一代表卤素，且其余残基定义如上的式Ⅰ之化合物与碱金属醇化物反应，从而使R2或R3的卤素转化成具有(C1-C6)-烷氧基意义的残基，或d)用酸除去其R1代表异丙基、叔丁基或苄基、且其余残基定义如上的式Ⅰ化合物中的R1，或e)经用酸醚裂解，将式Ⅳ的哒嗪 -其中R2、R3、R6、B、R8、R9和Z定义如上，且R7限定为(C1-C6)-烷基，-转化成相应的3(2H)-哒嗪酮，或f)通过与烷基化试剂反应，使其中R1代表氢，残基R2和R3中之一代表卤素，且其余基团定义如上的式Ⅰ之化合物在哒嗪环的第2位上烷基化，以及g)必要时，可将按a)至e)的方法制得的式Ⅰ化合物转化为其医药上适用的盐。方法a)中适于用作离去基团M的是所有常用的离去基团，如卤素、对甲苯磺酰基、甲磺酰或三氟甲磺酰基等。最好使用其中M为氯或溴的式Ⅱ之化合物。可按下述条件完成方法a)式Ⅱ的化合物或其互变异构体与式Ⅲ之化合物在惰性稀释剂中，在大约20至150℃的温度下，或在熔融状态没有溶剂的反应条件下进行反应。适用的稀释剂包括DMF、DMSO、乙腈、苯、甲苯、丙酮、二乙基酮、乙酸乙酯、乙酸戊酯、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、1，2，3，4-四氢化萘或醇，如甲醇、乙醇、己醇、癸醇、二恶烷或四氢呋喃。反应约进行2至200小时，如反应温度较高可缩短反应时间，反之则延长反应时间。最佳反应条件是反应物在乙腈中反应5至50小时，同时在回流温度下加入至少1摩尔碳酸氢钾，以作为酸结合剂。因为R2具有离去基团的行为，所以式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应可产生位置异构体。可用常规方法，特别是重结晶法及柱层析法分离位置异构体。方法b)中，借助氢化脱卤作用，用氢置换R2或R3的卤素。反应最好在加有包含贵金属或阮内镍之催化剂的溶液中进行。已证明使用披钯木炭作为催化剂是特别适宜的。适用溶剂包括醇类如甲醇、乙醇、己醇等，酯类如乙酸乙酯、乙酸乙酯等，冰醋酸或含水盐酸或氢氧化钠溶液。所用压力为适于催化氢化作用的压力，最好是以大气压至大约5巴(bar)。根据所用化合物及压力的不同，温度可在大约0℃至120℃之间。最好是20-70℃。氢化作用进行到已产生了化学计算的氢量即可，稍过量的氢在大多情况下不会造成不利影响。方法c)中，与碱金属醇化物，特别是甲醇钠的反应在极性稀释剂如DMF、DMSO中，在环醚如二噁烷或四氢呋喃中，在二乙醚、二甘醇二甲醚中或醇中进行，最好是使用得到醇化物的醇。反应温度为大约80至200℃，必要时反应可在大约2至10巴的压力下，在受压容器内进行。根据起始化合物的性质和反应参数，特别是根据压力和温度的不同，反应可进行约6至120小时。反应最好在回流温度及大气压下，在甲醇化溶液中进行30-60小时。方法d)中，可使用无机或有机酸，如HCl与HBr等无机酸除去分子中的R1基团，这些酸在使用时可以是水溶液或溶解于冰醋酸中的。有机酸的例子有三氟乙酸、三氟甲磺酸和甲磺酸。可在大约50至120℃，最好回流温度下，在所说的酸中完成消去反应，根据起始化合物的性质及其他反应参数，反应约进行0.5至12小时。方法e)中，可用方法d)中提到的酸，经酸裂解使式Ⅳ的哒嗪转化成式Ⅰ的3(2H)-哒嗪酮。最好使用其中R7代表甲基的式Ⅳ之化合物。根据起始化合物的性质和其他反应参数，反应可在大约50-120℃，最好在所用酸的回流温度下进行5分钟至6小时。方法f)中，某中R1代表氢的式Ⅰ之化合物与烷基化试剂在碱性水溶液中进行反应，可加入醇如甲醇或乙醇、环醚如THF、二噁烷、DMF或DMSO作为共溶剂。反应可在大约20至120℃，最好20至70℃的温度下进行。根据起始化合物的性质及其他反应参数，反应可进行1至12小时，最好是1-4小时。可用蒸发、用水沉淀、作为盐沉淀、重结晶或制备性柱层析等常规方法收集方法a)至f)中制得的化合物。当在给定的条件下，取代基R2在方法a)中作为离去基团时，将产生作为位置异构体的终产物，所以后一种收集方法是特别重要的。在方法a)至f)的反应中制得的式Ⅰ之化合物是碱，并可按常规方法用无机或有机酸将其转化成医药上可应用的盐。例如，可将式Ⅰ的化本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构通式Ⅰ的哌嗪基烷基－３（２Ｈ）－哒嗪酮＊＊＊Ⅰ其中残基Ｒ↓〔１〕代表氢、苯基、苄基或被羟基、哌啶、吗啉或基团ＮＲ↓〔４〕Ｒ↓〔５〕一次或多次取代或未取代的（Ｃ↓〔１〕—Ｃ↓〔６〕）－烷基，基团ＮＲ↓〔４〕Ｒ↓〔５〕中的Ｒ↓〔４〕 和Ｒ↓〔５〕可以是相同或不同的，且代表氢、甲基或乙基，Ｒ↓〔２〕和Ｒ↓〔３〕代表氢、卤素、（Ｃ↓〔１〕—Ｃ↓〔６〕）－烷氧基或（Ｃ↓〔１〕—Ｃ↓〔６〕）－烷基，且残基Ｒ↓〔２〕和Ｒ↓〔３〕中至少一个是氢，Ｒ↓〔６〕代表氢、（Ｃ↓〔１〕—Ｃ↓〔４〕）－烷基，苯基，苄基或苯基乙基，Ｂ代表被羟基、（Ｃ↓〔１〕—Ｃ↓〔４〕）－烷基或基团ＮＲ↓〔４〕Ｒ↓〔５〕一次或多次取代或未取代的（Ｃ↓〔１〕—Ｃ↓〔７〕）－亚烷基，且其可以闭合形成４至７元脂族环，Ｒ↓〔８〕和Ｒ↓〔９〕可以是 相同或不同的，代表氢或（Ｃ↓〔１〕—Ｃ↓〔６〕）－烷基，且Ｚ代表苯基、萘基、吡哒基或噻唑基，其中每个基团均可被（Ｃ↓〔１〕—Ｃ↓〔６〕）－烷基、（Ｃ↓〔１〕—Ｃ↓〔６〕）－烷氧基、苄氧基、三氟甲基、卤素、硝基、（Ｃ↓〔３〕—Ｃ↓〔７〕） －环烷氧基、（Ｃ↓〔１〕—Ｃ↓〔４〕）－烷基硫代、三氟甲基硫代或基团ＮＲ↓〔４〕↓〔５〕一次或多次取代或未被取代，及其医药上可利用的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：海恩茨布拉斯赫克，海莫斯托依斯尼克，哈拉尔德菲勒尔，
申请(专利权)人：CL药物股份公司，
类型：发明
国别省市：AT[奥地利]