一种肉桂基哌嗪的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种肉桂基哌嗪的合成方法，将溶媒投入到反应釜中，加入哌嗪溶解均匀，在20~25℃的条件下滴加盐酸使反应液PH=2作为终点，反应1h后冷却到20℃，离心甩滤得到哌嗪二盐酸盐；将溶媒投入反应釜中，边搅拌边加入哌嗪二盐酸盐和哌嗪，在68~85℃的条件下反应0.5~3小时；降温至45~55℃滴加肉桂基氯，滴加完毕后升温到60~75℃保温反应1~4小时，然后降温至10~35℃，离心分离，母液抽入蒸馏反应釜中，加热蒸馏母液回收溶媒，加入纯化水，滴加碱液调节PH为9~12，加入氯仿萃取、干燥，蒸干氯仿得到肉桂基哌嗪，本发明专利技术减少了生产步骤和污染物的排放，更加适合于现代工业生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化学合成领域，具体涉及一种肉桂基哌嗪的合成方法。
技术介绍
肉桂基哌嗪是盐酸氟桂利嗪的合成中间体，盐酸氟桂利嗪是一种钙通道阻断剂，能防止因缺血等原因导致的细胞内病理性钙超载而造成的细胞损害。盐酸氟桂利嗪的作用如下：1.具有缓解血管痉挛，对血管收缩物质引起的持续性血管痉挛有持久的抑制作用，尤其对基底动脉和颈内动脉明显，其作用比脑益嗪强15倍；2.前庭抑制作用，能增加耳蜗小动脉血流量，改善前庭器官循环；3.抗癫痫作用，本品可阻断神经细胞的病理性钙超载而防止阵发性去极化，细胞放电，从而避免癫痫发作；4.保护心肌，明显减轻缺血性心肌损害；5.氟桂利嗪尚有改善肾功能之作用，可用于慢性肾功能衰竭；另外还有抗组织胺作用。随着人们生活的提高，心脑血管病人，越来越多，盐酸氟桂利嗪的应用量也大幅提高，另外整个社会提倡节能减排，可持续发展，基于这种情况，化合物的中文化学名称为:肉桂基哌嗪，分子C13H18N2;CAS登记号:87179-40-6，化学结构式如下：。作为盐酸氟桂利嗪中间体，肉桂基哌嗪制备方法目前主要是以哌嗪和肉桂基氯反应，由于哌嗪上面两个活性氮可同时和肉桂基氯反应，所以如何保护一个活性氮成为所有方法的焦点。2001年第一期《精细石油化工》从哌嗪二盐酸盐合成肉桂基哌嗪这篇论文，使用氢氧化钾作为除酸剂，合成中副产物二取代明显会多，另外合成完毕，加盐酸成为肉桂基哌嗪盐酸盐，再中和萃取，明显增加了污染，增加了成本，不利于大生产。2015年第34卷第四期《化工进展》盐酸氟桂利嗪的合成工艺改进的论文中，所用哌嗪是肉桂基氯的4.3倍，大大增加了生产成本，最后处理也是先用盐酸成盐，再用碱液中和，既增加了成本，又增加了污染。综上所述，现有的中间体肉桂基哌嗪制备工艺中不同程度的存在反应过程复杂，污染严重，或者能耗大，生产成本高等缺陷。
技术实现思路
针对现有技术中存在的问题，本专利技术提供一种肉桂基哌嗪的合成方法，生产成本明显降低，可操作性强，污染程度进一步降低的合成路线，更加适合于工业化生产。为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：一种肉桂基哌嗪的合成方法，步骤如下：（1）将溶媒投入到反应釜中，加入哌嗪，搅拌使哌嗪全部溶解，在20~25℃的条件下滴加盐酸使反应液PH=2作为终点，反应1h后冷却到20℃，离心甩滤，得到哌嗪二盐酸盐，母液可以继续浓缩得到哌嗪二盐酸盐；（2）将溶媒投入反应釜中，边搅拌边加入哌嗪二盐酸盐和哌嗪，在68~85℃的条件下反应0.5~3小时；（3）降温至45~55℃滴加肉桂基氯，滴加完毕后升温到60~75℃保温反应1~4小时，然后降温至10~35℃，离心分离，回收固体滤饼得到哌嗪二盐酸盐循环利用，母液抽入蒸馏反应釜中；（4）加热蒸馏母液回收溶媒，溶媒不再流出时加入纯化水，滴加碱液调节PH为9~12，加入氯仿萃取、干燥，蒸干氯仿得到肉桂基哌嗪。所述的溶媒为异丙醇、甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中的至少一种。所述哌嗪二盐酸盐、哌嗪和肉桂基氯的质量比为14:7:12。所述步骤（4）中加入氯仿萃取、干燥，蒸干氯仿的具体操作方法如下：加入氯仿萃取两次，合并有机相，有机相水洗两次，分出有机相，加入无水硫酸钠干燥过夜，然后蒸馏回收氯仿，蒸馏釜中趁热放出产品，得到肉桂基哌嗪。本专利技术肉桂基哌嗪的合成路线如下：。本专利技术的有益效果：本专利技术充分利用有机碱（哌嗪）代替无机碱（氢氧化钠），减少了无机碱污染问题，相应的也减少了中和无机碱所用酸的污染问题，再者利用肉桂基哌嗪单盐酸盐的性质，直接蒸馏溶剂，加水溶解，中和萃取，减少了生产步骤，也减少了用酸量，更进一步减少污染物的排放，节约了成本，更加适合于现代工业生产。具体实施方式下面结合具体实施例，对本专利技术做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本专利技术而非用于限制本专利技术的范围，该领域的技术熟练人员可以根据上述专利技术的内容作出一些非本质的改进和调整。实施例1本实施例的肉桂基哌嗪的合成方法，步骤如下：（1）在容量为500mL的玻璃反应瓶中投入乙醇100g，搅拌下投入哌嗪86g，冷却到20℃以下，保持温度20~25℃，滴加220g质量分数为36%的盐酸使反应液的pH=2，滴加完毕后反应1小时，冷却到20℃，离心收集哌嗪二盐酸盐固体141g，母液可以再次浓缩，结晶，离心收集哌嗪二盐酸盐；（2）将69克乙醇投入500mL反应瓶中，搅拌投入30g哌嗪二盐酸盐、15g哌嗪，升温至78℃回流反应1小时；（2）降温至55℃滴加25.7g肉桂基氯，滴加完毕后升温到65℃保温反应2小时；（3）降温至30℃，离心分离，回收固体滤饼得到哌嗪二盐酸盐可以重复循环利用，母液抽入蒸馏瓶中；（4）加热蒸馏回收乙醇（可重复利用），等乙醇不再流出，加入蒸馏水，滴加碱液调节PH=11，加入氯仿萃取两次，合并有机相，有机相用水洗两次，分出有机相，加入无水硫酸钠干燥过夜，有机相加热蒸馏回收氯仿，最后减压蒸干，蒸馏瓶中趁热放出得到肉桂基哌嗪。实施例2一种肉桂基哌嗪的合成方法，步骤如下：（1）将异丙醇投入到反应釜中，加入哌嗪，搅拌使哌嗪全部溶解，在24℃的条件下滴加盐酸使反应液PH=2作为终点，反应1h后冷却到20℃，离心甩滤，得到哌嗪二盐酸盐，母液可以继续浓缩得到哌嗪二盐酸盐；（2）将丙醇投入反应釜中，边搅拌边加入28g哌嗪二盐酸盐和14g哌嗪，在75℃的条件下反应2小时；（3）降温至50℃滴加24g肉桂基氯，滴加完毕后升温到70℃保温反应2小时，然后降温至20℃，离心分离，回收固体滤饼得到哌嗪二盐酸盐循环利用，母液抽入蒸馏反应釜中；（4）加热蒸馏母液回收溶媒，溶媒不再流出时加入纯化水，滴加碱液调节PH为10，加入氯仿萃取两次，合并有机相，有机相水洗两次，分出有机相，加入无水硫酸钠干燥过夜，然后蒸馏回收氯仿，蒸馏釜中趁热放出产品，得到肉桂基哌嗪。实施例3一种肉桂基哌嗪的合成方法，步骤如下：（1）将溶媒乙醇投入到反应釜中，投入哌嗪，搅拌使哌嗪全部溶解，在20℃的条件下滴加盐酸使反应液PH=2作为终点，反应1h后冷却到20℃，离心甩滤，得到哌嗪二盐酸盐，母液可以继续浓缩得到哌嗪二盐酸盐；（2）将乙醇投入反应釜中，边搅拌边加入42g哌嗪二盐酸盐和21g哌嗪，在68℃的条件下反应3小时；（3）降温至45℃滴加36g肉桂基氯，滴加完毕后升温到60℃保温反应4小时，然后降温至10℃，离心分离，回收固体滤饼得到哌嗪二盐酸盐循环利用，母液抽入蒸馏反应釜中；（4）加热蒸馏母液回收溶媒，溶媒不再流出时加入纯化水，滴加碱液调节PH为12，加入氯仿萃取两次，合并有机相，有机相水洗两次，分出有机相，加入无水硫酸钠干燥过夜，然后蒸馏回收氯仿，蒸馏釜中趁热放出产品，得到肉桂基哌嗪。实施例4一种肉桂基哌嗪的合成方法，步骤如下：（1）将异丙醇和丁醇的混合物投入到反应釜中，投入哌嗪，搅拌使哌嗪全部溶解，在25℃的条件下滴加盐酸使反应液PH=2作为终点，反应1h后冷却到20℃，离心甩滤，得到哌嗪二盐酸盐，母液可以继续浓缩得到哌嗪二盐酸盐；（2）将丁醇投入反应釜中，边搅拌边加入14g哌嗪二盐酸盐和7g哌嗪，在85℃的条件下反应0.5小时；（3）降温至55℃滴加12g肉桂基氯，滴加完毕后升温到75℃保温反应1小时，然后降温至35℃，离心分离，回收固体滤饼得到哌本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种肉桂基哌嗪的合成方法，其特征在于步骤如下：（1）将溶媒投入到反应釜中，加入哌嗪，搅拌使哌嗪全部溶解，在20~25℃的条件下滴加盐酸使反应液PH=2作为终点，继续反应1h后冷却到20℃，离心甩滤，得到哌嗪二盐酸盐，母液继续浓缩得到哌嗪二盐酸盐；（2）将溶媒投入反应釜中，边搅拌边加入哌嗪二盐酸盐和哌嗪，在68~85℃的条件下反应0.5~3小时；（3）降温至45~55℃滴加肉桂基氯，滴加完毕后升温到60~75℃保温反应1~4小时，然后降温至10~35℃，离心分离，回收固体滤饼得到哌嗪二盐酸盐循环利用，母液抽入蒸馏反应釜中；（4）加热蒸馏母液回收溶媒，溶媒不再流出时加入纯化水，滴加碱液调节PH为9~12，加入氯仿萃取、干燥，蒸干氯仿得到肉桂基哌嗪。

【技术特征摘要】
1.一种肉桂基哌嗪的合成方法，其特征在于步骤如下：（1）将溶媒投入到反应釜中，加入哌嗪，搅拌使哌嗪全部溶解，在20~25℃的条件下滴加盐酸使反应液PH=2作为终点，继续反应1h后冷却到20℃，离心甩滤，得到哌嗪二盐酸盐，母液继续浓缩得到哌嗪二盐酸盐；（2）将溶媒投入反应釜中，边搅拌边加入哌嗪二盐酸盐和哌嗪，在68~85℃的条件下反应0.5~3小时；（3）降温至45~55℃滴加肉桂基氯，滴加完毕后升温到60~75℃保温反应1~4小时，然后降温至10~35℃，离心分离，回收固体滤饼得到哌嗪二盐酸盐循环利用，母液抽入蒸馏反应釜中；（4）加热蒸馏母液回收溶媒，溶媒不再流出时...

【专利技术属性】
技术研发人员：张杰，张国用，李明轩，刘媛媛，
申请(专利权)人：郑州瑞康制药有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41