一种７－苯乙酰氨基－３－乙烯基－４－对甲氧基苄基头孢菌素的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种７－苯乙酰氨基－３－乙烯基－４－对甲氧基苄基头孢菌素的合成方法，它是化学药中间体的合成领域，本发明专利技术是ＧＣＬＥ在仅有一种有机溶剂存在条件下，接常规方法通过加入碘化钾与三苯基膦而生成相应的膦盐，尔后加入氢氧化钠与甲醛反应，经减压蒸馏，通过加入甲醇，使产品纯化除去有机杂质，经离心甩滤，再用大量的水冲洗去除水溶性杂质，甩干后用５℃的５０％甲醇水溶液泡洗，甩干。本发明专利技术是一种工艺简便，适合工业化生产，能有效回收溶剂，低污染，收得率高，成本低的合成方法。

Synthesis method of 7 phenyl acetyl - 3 - Vinyl - 4 - methoxy benzyl cephalosporin

The invention relates to a 7 - acetyl amino - 3 - Vinyl - 4 - methoxy benzyl cephalosporin synthesis method, it is the field of chemical synthesis of drug intermediates, the invention is GCLE with the existence of only one organic solvent, then the conventional method by adding potassium iodide and three phenyl phosphine and phosphine formation the salt, then adding sodium hydroxide and formaldehyde by vacuum distillation by adding methanol, the product purification and remove the organic impurities, by centrifugal filter, and then a lot of water washing to remove the water-soluble impurities, dried by 50% methanol aqueous solution of 5 DEG C for soaking and washing and drying. The invention is a simple synthetic process suitable for industrial production, which can effectively recover solvent, low pollution, high yield and low cost.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学药中间体的一种合成方法。
技术介绍
7-苯乙酰氨基-3_乙烯基-4-对甲氧基苄基头孢菌素(简称GVNE)是合成头孢克肟、头孢地尼等的其中一个中间体。头孢克肟与头孢地尼均是第三代口服头孢菌素，具有广谱、高效、低毒等特点。GVNE其结构式如下 制备GVNE —般采用Wittig法，用GCLE (7-苯乙酰氨基_3_氯甲基_4_对甲氧基苄基头孢菌素酸)为原料，先与三苯基膦和碘化钾(或碘化钠)反应生成膦盐，再与甲醛反应即生成GVNE。通过萃取，将有机相与水相分离后，蒸馏出有机溶剂，用甲醇纯化即得GVNEA 口广PR o 目前制备GVNE，因所用溶剂不同，工艺略有差异。传统工艺都采用混合有机溶剂法，所用溶剂一般为丙酮+ 二氯甲烷、丙酮+三氯甲烷、丙酮+DMA(N， N- 二甲基乙酰胺)+氯代甲烷、丙酮+匿F(N， N-二甲基甲酰胺)+氯代甲烷、DMA(或匿F)+氯代甲烷等。 制备GVNE分两步(但现在都使用一锅法，将两步反应合为一步反应) 第一步GCLE+碘化物+三苯基膦，生成膦盐。这步反应所用溶剂一般为丙酮、DMF(DMA)、丙酮+DMF(DMA)、氯代甲烷+DMF(DMA)或氯代甲烷+丙酮。选丙酮或DMF，是因为碘化物为无机盐，只有这两种溶剂能较好将其溶解，选氯代甲烷做溶剂，也须同时加入DMF或丙酮，达到溶解碘化物的目的。 第二步膦盐与甲醛和氢氧化钠水溶液反应，生成GVNE，若上步反应采取丙酮或DMF(DMA)作为溶剂，这步即必须加入氯代甲烷，因为只有如此，才可在后处理时，使溶于有机相中的GVNE与大量水溶性副产物分离，达到纯化作用。若上步反应采用的是氯代甲烷作为主溶剂，则这步须补加丙酮等，因为单是氯代甲烷，无法与水溶液的甲醛相混溶，为两相反应，因此收率低。若加入丙酮或DMA等，由于它们即能溶于氯代甲烷，也能溶于甲醛水溶液，使反应成为均相反应，收率提高。因此以往此类反应，无论怎样变换溶剂，都摆脱不了须使用混合溶剂的路线。 混合溶剂的回收有一定难度如易产生共沸，须进行预处理，回收率低等，致使成本难以下降，环保问题突出。 具文献报道， 一般制备GVNE采用以下工艺 GCLE+KI(或NJ)+PPh3+第一种有机溶剂(1)—生成膦盐，加入氢氧化钠、甲醛、第COOCH7PhOCH二种有机溶剂，再反应，经分层萃取一减压蒸馏一甲醇纯化一制得GVNE。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供，它是一种工艺简便，适合工业化生产，能有效回收溶剂，低污染，收得率高，成本低的制备GVNE的合成法。 本专利技术的技术解决方案是 A :GCLE在仅有一种有机溶剂存在条件下，所指有机溶剂是丙酮、丁酮_2、 DMA、DMF、戊酮-2、己酮-2、庚酮、辛酮、壬酮、乙酸乙酯、乙腈或者四氢呋喃，其溶剂用量为GCLE与溶剂重量比是l : l至l : 50，通过加入碘化钾与三苯基膦，使GCLE生成相应的膦盐，以及而后加入氢氧化钠与甲醛进行反应，经减压蒸馏，通过加入甲醇，使产品纯化除去有机杂质； B :产品经离心甩滤即可去除有机杂质，用原料GCLE与洗涤产品的水的重量比为1 : 2至1 : 100的室温水冲洗去除水溶性杂质，甩干后再用不少于2倍GCLE投料量的5t:的50%甲醇水溶液泡洗甩干除去残留有机杂质并使产品易于烘干。 以上所述仅有一种有机溶剂是丙酮、丁酮-2、DMA、DMF、二氯甲烷、三氯甲烷或者是乙腈。 本专利技术所述仅有一种有机溶剂是丙酮、丁酮-2、 DMA或者是DMF。 以上所述仅有一种有机溶济是丙酮。 本专利技术所述的溶剂用量为GCLE与溶剂重量比是1 : 3至1 : 25。 以上所述的溶剂用量为GCLE与溶剂重量比是1 : 4.7。 本专利技术所述的原料GCLE与洗涤产品用水量的重量比是1 : IO至I : 60。 以上所述的原料GCLE与洗涤产品的用水量的重量比是1 : 30。 本专利技术将此工艺简化为 GCLE+KI+PPh3+丙酮一膦盐，在氢氧化钠、甲醛存在条件下进行反应，再经减压蒸馏，及经甲醇纯化，制得GVNE，即在丙酮存在下，通过加入碘化钾与三苯基膦，使GCLE生成相应的膦盐，而后加入氢氧化钠与甲醛反应，反应完成，减压蒸馏除去丙酮，通过加入甲醇，使产品纯化除去有机杂质，离心后用大量水冲洗除去水溶性杂质。 本专利技术整个反应只使用单一有机溶剂-丙酮，此方法不存在与水互溶问题，但丙酮无法与水相分离，不能通过分层、萃取达到去除水相中的杂质之目的。本专利技术在后处理方面进行了相应的改造，克服由于改换成单一溶剂而产生的一系列问题，如将产品的去杂步骤改在离心之后，使用大量的水进行冲洗(无需打浆洗涤，不增加操作难度)，即可达到分层萃取之同等效果，在产品质量不受影响的情况下，收率还有所提高，稳定在80%以上，达80-82% (重量收率)。本专利技术与使用混合有机溶剂技术相比。<table>table see original document page 5</column></row><table> 本专利技术由于蒸馏过程可控性强，操作简便，因此在生产上失误少，收率、质量易于 稳定在较优水平上。传统方法蒸馏浓縮的操作步骤的可控性较差，终点难于准确判断，生产上难以避 免产生失误，导致收率与质量不易稳定。 本专利技术具有以下优势 1、有机溶剂单一化，利于溶剂的回收套用，回收率与纯度均高，降低原料成本。 2、减少了有机溶剂的总使用量，降低原料成本。 3、省去分层萃取步骤，生产上可极大縮短了生产周期与反应罐的使用，降低制造 成本。 4、反应总体积减少，利于扩大生产的批投料量，降低制造成本。 5、无须进行多次蒸馏；无须为防结块预加甲醇，致使蒸出液不单含有丙酮与二氯甲烷等混合溶液，还含有一定量的甲醇，造成甲醇不必要的损耗，蒸出液为多种混合体，极大地增加了回收套用的技术难度与成本。传统方法的蒸馏终点难以准确控制，若蒸出液不足，收率低、若蒸出液过多，质量差。本专利技术可将丙酮一次性全部蒸出(蒸出液为单一丙酮液)，因反应的水液仍保留在体系中，故不存在产品结块之隐患，可一次性将丙酮全蒸出，避免蒸馏过程须加入甲醇造成不必要的甲醇损失与增加回收溶剂的难度，如此使得蒸馏终点易于控制，使收率与质量的稳定性增加，降低了产品的质量和收率波动大的风险。总蒸馏时间縮短了三分之一，操作简化，提高了生产效率。具体实施方式 实施例1 在反应罐内加入470公斤丙酮、100公斤GCLE、12公斤碘化钾、33公斤三苯基膦， 于2(TC反应1. 5小时，同温下加入110升37%的甲醛水溶液，在1小时内慢慢加入6% (g/ g)的氢氧化钠水溶液90升，反应1小时。于25-3(TC下进行减压蒸馏至无丙酮蒸出为止。 加入甲醇500升，室温搅拌1小时，降温至5t:再搅拌1小时，离心甩干，用3000升室温水冲 洗，甩干后再用5t:的50% (v/v)甲醇水溶液200升泡洗，甩干.45t:真空干燥得白色GVNE 82公斤，重量收率为82%，纯度98%。 实施例2 在反应瓶内加入300g丙酮、100g GCLE、12g碘化钾、33g三苯基膦，于20。C反应1. 5 小时，同温下加入110ml 37%的甲醛水溶液，在1小时内慢慢加入6% (g/g)的氢氧化钠水 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种７－苯乙酰氨基－３－乙烯基－４－对甲氧基苄基头孢菌素的合成方法，其特征是：　　Ａ：ＧＣＬＥ在仅有一种有机溶剂存在条件下，所指有机溶剂是丙酮、丁酮－２、ＤＭＡ、ＤＭＦ、戊酮－２、己酮－２、庚酮、辛酮、壬酮、乙酸乙酯、乙腈或者四氢呋喃，其溶剂用量为ＧＣＬＥ与溶剂重量比是１∶１至１∶５０，按常规方法，通过加入碘化钾或碘化钠与三苯基膦，使ＧＣＬＥ生成相应的膦盐，以及而后加入氢氧化钠与甲醛进行反应，经减压蒸馏，通过加入甲醇，使产品纯化除去有机杂质；　　Ｂ：产品经离心甩滤即可去除有机杂质，用原料ＧＣＬＥ与洗涤产品的水的重量比为１∶２至１∶１００的室温水冲洗去除水溶性杂质，甩干后再用不少于２倍ＧＣＬＥ投料量的５℃的５０％甲醇水溶液泡洗甩干除去残留有机杂质并使产品易于烘干。

【技术特征摘要】
一种7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-对甲氧基苄基头孢菌素的合成方法，其特征是AGCLE在仅有一种有机溶剂存在条件下，所指有机溶剂是丙酮、丁酮-2、DMA、DMF、戊酮-2、己酮-2、庚酮、辛酮、壬酮、乙酸乙酯、乙腈或者四氢呋喃，其溶剂用量为GCLE与溶剂重量比是1∶1至1∶50，按常规方法，通过加入碘化钾或碘化钠与三苯基膦，使GCLE生成相应的膦盐，以及而后加入氢氧化钠与甲醛进行反应，经减压蒸馏，通过加入甲醇，使产品纯化除去有机杂质；B产品经离心甩滤即可去除有机杂质，用原料GCLE与洗涤产品的水的重量比为1∶2至1∶100的室温水冲洗去除水溶性杂质，甩干后再用不少于2倍GCLE投料量的5℃的50％甲醇水溶液泡洗甩干除去残留有机杂质并使产品易于烘干。2. 根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅海燕，
申请(专利权)人：广州白云山制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]