结晶形式的头孢菌素制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的结晶形式的头孢菌素。结晶形式的式（Ⅰ）化合物可以用作具有高效广谱抗菌活性的抗生素；这些抗生素对于甲氧西林耐药葡萄球菌（ＭＲＳＡ）和绿脓杆菌特别有效。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及结晶形式的头孢菌素及其制备方法。本专利技术还涉及上述结晶形式的头孢菌素单独或与其他化合物结合或者结晶形式的头孢菌素的制剂作为抗生素化合物的用途。从EP 1087980和EP 0849269中获知式I的头孢菌素和制备它的非晶形的方法。 上式的头孢菌素以及它的钠盐(式III的头孢菌素)由于是非晶形结构所以具有低稳定性的缺点。这个问题将由本专利技术来解决，本专利技术将提供更稳定形式的头孢菌素。本专利技术的目的之一是提供具有更高稳定性的结晶形式的式I的头孢菌素。令人惊奇地发现，在酸存在的情况下，将头孢菌素结晶能够得到稳定结晶形式的头孢菌素盐。本专利技术涉及结晶形式的式I的头孢菌素 本专利技术还涉及式I的头孢菌素的氢溴酸盐或氢溴酸盐水合物。此外，本专利技术还涉及式II的头孢菌素 本专利技术也涉及结晶形式的式I和式II的头孢菌素。另外，本专利技术还涉及结晶形式的头孢菌素，该头孢菌素在粉末X-射线衍射图形中的衍射角2θ(CuKα照射)下的峰强度如下表1所示。(vs)＝极强；(s)＝强；(m)＝中等；(w)＝弱；(vw)＝极弱可以理解为由于实验细节的微小改变，在粉末X-射线衍射图形中2θ的特征性峰可能出现微小的偏离。本专利技术还涉及制备头孢菌素的方法，该方法包括a)将酸和有机溶剂混合，加至式III的头孢菌素溶液，并搅拌混合物；或b)将酸和有机溶剂混合，向其中加入式III的头孢菌素，并搅拌混合物；或c)将式III的头孢菌素悬浮于水和酸中并搅拌混合物。本专利技术还涉及由上述方法获得的头孢菌素。本专利技术也涉及含有上述头孢菌素的组合物。本专利技术还涉及作为药物的上述头孢菌素化合物。本专利技术也涉及上述头孢菌素化合物在制备抗感染药物中的用途。本专利技术还涉及上述头孢菌素的制剂，该制剂含有1)碱式盐(如碳酸盐、碳酸氢盐)。使用助溶剂，如PEG、PPG、乙醇、丙二醇、苄醇或它们的混合物。2)使用缓冲剂和就地形成的盐(如柠檬酸盐、乙酸盐、磷酸盐、碳酸盐、赖氨酸、精氨酸、氨丁三醇、葡甲胺、乙二胺、三乙醇胺)或者与1)中所描述的助溶剂或碱式盐结合。3)使用络合剂(如PVP、环糊精、葡萄糖)或者与1)和2)中所描述的成分结合。4)使用表面活性剂(如聚山梨酯、泊洛沙姆、卵磷脂)或者1)、2)和3)中所描述的成分结合。5)1)、2)和3)中所描述的成分可直接用于组合中或者作为单独成分(如复制溶液)用于头孢菌素盐的复制。本专利技术也涉及组合物，该组合物包括根据权利要求1-5或7-8中任一项的式I和/或式II的非结晶形式的头孢菌素、式III的非结晶形式的头孢菌素以及根据权利要求2-5或7-8中任一项的式II的结晶形式的头孢菌素，总计100％。本专利技术还涉及上述结晶形式的头孢菌素单独或与其他化合物结合或者上述结晶形式的头孢菌素的制剂作为抗生素化合物的用途。本专利技术也涉及药物制剂，该药物制剂包括上述化合物和治疗上惰性的载体，特别适合用于治疗和预防感染性疾病。术语“结晶度”或“结晶”是相对于非晶形物质对结晶物质的描述并且通过例如XRPD图形中排列形状和背景强度以及DSC测定来评价。根据这些方法，测得结晶度为90％-100％。在更优选的实施方案中，结晶度在92％至100％之间。在最优选的实施方案中，结晶度在95％至100％之间。式II化合物的制备方法既可在溶解于有机溶剂的酸中进行也可在酸的水溶液中进行。优选在酸的水溶液中进行该过程。本专利技术所用术语“酸”意指如HBr或HCl的酸，优选HCl。所用酸既可为气态也可为溶解的形式(溶解于水溶液或者溶解于有机溶剂)。本专利技术所用术语“有机溶剂”意指如C1-4链烷醇(CH3OH、C2H5OH、正C3H7OH、异C3H7OH、异C4H9OH、正C4H9OH、仲C4H9OH)、酮(丙酮、甲基乙基酮)、醚(THF、二氧杂环己烷)、乙腈的有机溶剂，优选CH3OH、C2H5OH、正C3H7OH、异C3H7OH、异C4H9OH、正C4H9OH、仲C4H9OH、丙酮或乙腈，更优选甲醇。本专利技术所用术语“酸溶液”意指HBr或HCl溶液，优选HBr或HCl水溶液。HCl水溶液的浓度为1％-30％，优选浓度为5％-25％，更优选浓度为10％-20％。HBr水溶液的浓度为1％-62％，优选浓度为5％-55％，更优选浓度为8％-20％。式I、II和III化合物为具有高效广谱抗菌活性的抗生素，尤其用于甲氧西林耐药葡萄球菌和绿脓杆菌。实验从酸饱和有机溶剂中结晶根据EP 1087980和EP 0849269中所描述的方法制备式III的头孢菌素钠盐。 在溶解于上述有机溶剂(最优选甲醇)的酸(或为气态或为水溶液；优选HBr或HCl；更优选HCl)中进行结晶实验，将溶液加至式III的头孢菌素中并搅拌24小时(优选3-20小时，更优选4-7小时)。将所得的悬浮液过滤，用有机溶剂(优选丙酮)洗涤并在流动的空气中干燥几分钟。表2 在0-30℃的温度范围内进行反应，优选5-25℃，更优选15-25℃。所得结晶物至少含有50％结晶物质。根据DSC、元素微量分析、粉末X-射线衍射和拉曼光谱表明，在溶解于上述有机溶剂(更优选甲醇)的酸(优选HBr或HCl；更优选HCl)中结晶实验生成式II的结晶形式的头孢菌素。如下实施例和附图说明图1用于帮助理解本专利技术。图1显示了式II的结晶形式的头孢菌素的粉末X-射线衍射图(CuKα照射)从酸溶液结晶下表显示了一系列在悬浮液中的结晶实验。将式III的头孢菌素悬浮于水和酸(气态或为水溶液；优选HBr或HCl；更优选HCl)中进行结晶实验。将所得悬浮液搅拌24小时(优选3-20小时，更优选4-7小时)，过滤，用有机溶剂(优选丙酮)洗涤并在流动的空气中干燥几分钟。表3 *产量＝无论是盐形式或者水合物形式，均为过滤后质量，不包括残留溶剂(水)。在0-30℃的温度范围内进行反应，优选5-25℃，更优选15-25℃。根据DSC、元素微量分析和粉末X-射线衍射表明，在水和酸(优选HBr或HCl；更优选HCl)中结晶实验生成式II的结晶形式的头孢菌素。表征头孢菌素的方法动态蒸汽吸附通常，DVS测定表明，所观察的结晶样品以三水合物形式存在。元素微量分析元素微量分析表明存在(6R，7R)-7-噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基]-8-氧代-3-间二氧杂环戊烯-4-基甲氧基羰基)-2-氧代-联吡咯烷基-3-叉甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐三水合物表4所观察的No.17样品(化合物II)的分析结果如下 假设组成为C26H26N8O11S2·HCl·3H2O，那么总质量为780.93证明或鉴定所制备的头孢菌素中存在结晶的方法差示扫描量热法(DSC)DSC测定用于证明盐酸盐样品中存在非晶形物质。所选样品的DSC观察以及粉末X-射线衍射通过DSC观察所选样品中是否存在非晶形物质。通常，观察两种不同的样品一种为在约100℃-140℃之间分解的样品，另一种为吸热峰约在149℃并同时分解的样品。对根据DSC带有吸热量的样品并可能有很少的非晶形物质，用粉末X-射线衍射进一步观察。通常，这些样品显示相同的衍射图但结晶度不同。式I的结晶物质储存稳定性的测定分别在不同的温度下储存(6R，7R)-7-噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基]-8-氧代-3本文档来自技高网...

【技术保护点】
结晶形式的式Ⅰ的头孢菌素：＊＊＊Ⅰ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J贝格豪森，
申请(专利权)人：巴斯利尔药物股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]