头孢菌素衍生物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一类新的头孢菌素衍生物以及可作药用的盐，这类物质可用作抗菌剂，尤其适用于给包括人在内的哺乳动物口服，且可用通式（Ｉ）表示，其中各基团的定义详见说明书。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类显示极强抗菌活性的新的头孢菌素衍生物，还涉及这类新的头孢菌素衍生物的生产方法以及其作为抗菌剂的应用，尤其适用于给包括人在内的哺乳动物口服。已知头孢菌素类抗生素对各种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有很高的抗性，而对哺乳动物具有很高的安全性，因此它们被广泛而有效地用于治疗包括人在内的哺乳动物中的传染性疾病。近几年，针对开发一类新的头孢菌素抗生素已进行了许多研究，这类抗生素在其头孢烯核的7-酰氨基侧链中含有氨基噻唑乙酰基作为酰基，由于这类化合物具有很高的抗菌活性及对β-内酰胺酶的稳定性而被认为是尤其有吸引力。已知7-位上有一苯基甘氨酰氨基、3-位上有一相对较小的官能基(如氢原子、卤原子、甲基、烷氧基、烷氧甲基或烷硫基)的一类头孢烯化合物(如头孢氨苄所示)在通过口服给药时一般在患者的消化道具有很高的吸收能力。但是，通过口服给药的这类头孢烯化合物对革兰氏阴性菌、尤其是能产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌的抗性总是远低于通常通过注射给患者服用的头孢菌素化合物的抗性。另外，最近已开发出一类用作口服药物的新的头孢菌素化合物，其7-酰氨基含有氨基噻唑基团，这类化合物以4-羧基的酯衍生物形式出现，且其成酯基团很容易因消化道中存在的酯酶的作用而被裂解，这些氨基噻唑型头孢菌素抗生素可显示出比头孢氨苄更高的抗革兰氏阴性细菌活性，但令人遗憾的是这些化合物存在以下不足它们对革兰氏阳性细菌的抗性太低，而且当口服给药时它们在患者消化道中的吸收能力也不能令人满意。本专利技术人为了解决以上所述问题而进行了研究，现已成功地合成了如下通式(Ⅰ)所示的一类新的头孢菌素衍生物，并且发现它们既具有广谱抗菌作用又具有在口服给药时的高吸收能力。因此，本专利技术所涉及的第一个方面就是提供了如通式(Ⅰ)所示的一类新的头孢菌素衍生物或其可作药用的盐， 其中R1为氢原子或低级烷基;R2为氢原子或极易被消化道中存在的酯酶裂解的成酯基团;n为整数0或1;Z为含有一个或多个氧原子作为杂原子的饱和杂环基团，它带有或不带一个或多个低级烷基取代基。本专利技术涉及的第二个方面是一种制备通式(Ⅰ)头孢菌素衍生物的方法，它包括下面所述的五步反应或两步反应。本专利技术涉及的箱三个方面是以通式(Ⅰ)头孢菌素衍生物作为活性成分的口服药用抗菌组合物。按照本专利技术的第一个方面，代表新的头孢菌素衍生物的通式(Ⅰ)中，用于限定R1的术语“低级烷基”包括含有1-4个碳原子的直链和支链烷基，如甲基、乙基、丙基和丁基。R2中所给出的成酯基团可为在服用该化合物后通过体内水解能够从通式(Ⅰ)化合物的4-羧基上消除或裂解的任何基团，这些成酯基团的例子有1-酰氧基-低级烷基，如新戊酰氧甲基、乙酰氧甲基和1-乙酰氧乙基等等;1-烷氧羰基氧-低级烷基，如1-乙氧羰基氧乙基和1-异丙氧羰基氧乙基等等;以及(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基等。Z中的饱和杂环基包括含有一个或多个作为杂原子的氧原子的饱和五员和六员杂环基团。这类杂环的典型例子有四氢呋喃，四氢吡喃，1，3-二氧戊环，1，3-二噁烷环以及1，4-二噁烷环等。这些杂环基团可被含有不多于4个碳原子的一个或多个低级烷基所取代。杂环上烷基取代基的数目及位置并不很严格。因此，按照本专利技术第一方面的一个制备方案，该头孢菌素衍生物具有通式(Ⅰa) 其中Z1为可被一个或多个低级烷基取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，3-二氧戊环基或1，3-二噁烷基;R1和R2的定义同前;n为0或1;Z1的典型例子有四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-4-基、1，3-二氧戊环-4-基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基、1，3-二噁烷-5-基和2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基。R1最好为氢原子或甲基。按照本专利技术，通式(Ⅰ)化合物通常可包括(但不限于)以下具体化合物1.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧基(化合物1);2.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基醌(化合物2);3.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(化合物3);4.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物4);5.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物5);6.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物6);7.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(化合物7);8.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物8);9.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物9);10.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物10);11.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸(化合物11);12.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物12);13.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(化合物13);14.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物14);15.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(化合物15);16.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物16);17.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物17);18.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物18);19.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫-3-头本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的头孢菌素衍生物及其可作药用的盐＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］为氢原子或低级烷基；Ｒ↑［２］为氢原子或极易被消化道中存在的酯酶裂解的成酯基团；ｎ为整数０或１；Ｚ为饱和杂环基团，它含有一个或多个氧原子作为杂原子，并带有或不带一个 或多个低级烷基取代基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：山本雄一，小此木恒夫，柴原至，井上重治，
申请(专利权)人：明治制株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]