头孢菌素衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及制备下述通式所示化合物的方法：其中Ｒ＋［１］是一可被羧基基团取代的直链，支链或环状的低级烷基基团，Ｒ＋［２］，Ｒ＋［３］和Ｒ＋［４］可以是相同的，也可以是不同的，它们各是氢原子，羟基基团，甲氧基基团，或乙酸基基团；本发明专利技术还涉及制备上述通式所示化合物的可作为药物的盐，生理上可水解的酯及其溶剂化物．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】头孢菌素衍生物的制备方法本专利技术涉及头孢菌素衍生物的制备方法。由于β-内酰胺仅有选择地对细菌具有毒性，而对动物细胞无实际影响，因此它们作为无副作用的抗菌素已在预防和治疗由细菌感染而引起的疾病方面发挥了重要的作用。特别是头孢菌素衍生物的抗青霉素酶效果稳定，抗菌范围宽，它们经常被用于预防和治疗电细菌感染而引起的疾病。已经出版了的描述了具有季铵亚结构的头孢菌素衍生物的技术文件是日本未经审查的专利出版物53690/1978，59196/1980，174387/1983，和198490/1983。目前已涉及到第三代头孢菌素衍生物，如cefotaxime〔灭菌剂和化学疗法，14，749（1978）〕，对革兰氏阳性和阴性细菌，特别是对Enterobac    teriacae具有极好的抗菌活性。在已知的各类头孢菌素衍生物中，Ceftazi    dime〔灭菌剂和化学疗法，17，876（1980）〕是抗革兰氏阳性细菌，包括绿浓杆菌和Acinetobacter，最好的头孢菌素衍生物。然而一般来讲第三代的头孢菌素对具有不同的抗药机理的葡萄球菌属或葡萄糖的非发酵革兰氏阴性杆菌，如Acinetobacter和Calcoaceticus的抗菌活性相对来讲是差的。为治疗由这些细菌引起的难治疗的传染病，需要更有效的，抗菌范围更宽的头孢菌素衍生物。如上所述，所谓的第三代头孢菌素衍生物，如Cetotaxime，对革兰氏阳性菌的抗菌活性差，对革兰氏阴性菌的抗菌活性好，特别是对Enter    obacteriacae，但这些头孢菌素衍生物中几乎没有-->那一种对假单胞菌和Acinetobacters具有令人满意的抗菌活性。需要一种强力的有效的药来治疗由这些细菌或这些细菌和其它细菌一起所引起的严重疾病。本专利技术的专利技术者们已合成出了新的头孢烯化合物，该化合物在其7-位有2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-取代的氧代亚氨乙酰基作为支链和在3-位有-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉鎓甲基，我们已发现这些化合物不仅对革兰氏阳性菌有效而且对革兰氏阴性菌也有效，特别是对葡萄糖非发酵革兰氏阴性菌，如绿浓杆菌和Acinetobaeter    calcoaceticus有效，这些化合物药力强，抗菌范围宽。根据这一发现我们已完成了本专利技术。本专利技术提供具有通式（Ⅰ）的化合物;其中R1是直链，支链或环状的可被羧基取代的低级烷基基团，R2，R3和R4可以相同也可以不同，其各是氢原子，羟基基团，甲氧基基团或乙酸基基团;或其可作为药物的盐，生理上可水解的酯或溶剂化物。一般地，氧代亚氨基取代基可以是其几何异构体的E或Z型。-->然而，在通式（Ⅰ）化合物7位的酰氨基部分的氧代亚氨基取代基是Z型。通式（Ⅰ）中R1的可被羧基取代的直链，支链或环状低级烷基基团可以是，例如，甲基，乙基，正-丙基，异-丙基，正-丁基，羧甲基，1-羧基-1-甲基乙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，1-羧基-1-环丙基，1-羧基-1-环丁基，1-羧基-1-环戊基或1-羧基-1-环、己基。作为在头孢烯3-位的2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓甲基中的异喹啉环，它们可以是，例如：未被取代的异喹啉，6-羟基异喹啉，7-羟基异喹啉，6-乙酸基异喹啉，7-乙酸基异喹啉，6-甲氧基异喹啉，7-甲氧基异喹啉，5，6-二羟基异喹啉，6，7-二羟基异喹啉，7，8-二羟基异喹啉，5，6-二乙酸基异喹啉，6，7-二乙酸基异喹啉，7，8-二乙酸基异喹啉，5，6-二甲氧基异喹啉，6，7-二甲氧基异喹啉，7，8-二甲氧基异喹啉，5，6，7-三羟基异喹啉，5，7，8-三羟基异喹啉，5，6，8-三羟基异喹啉，6，7，8-三羟基异喹啉，5，6，7-三乙酸基异喹啉，5，6，8-三乙酸基异喹啉，5，7，8-三乙酸基异喹啉，6，7，8-三乙酸基异喹啉，5，6，7-三甲氧基异喹啉，5，6，8-三甲氧基异喹啉，5，7，8-三甲氧基异喹啉，6，7，8-三甲氧基异喹啉，5，6-二羟基-7-甲氧基异喹啉，5，6-二羟基-8-甲氧基异喹啉，6，7-二羟基-5-甲氧基异喹啉，6，7-二羟基-8-甲氧基异喹啉，7，8-二羟基-5-甲氧基异喹啉，-->7，8-二羟基-6-甲氧基异喹啉，5，6-二己酸基-7-甲氧基异喹啉，5，6-二乙酸基-8-甲氧基异喹啉，6，7-二乙酸基-5-甲氧基-异喹啉，6，7-二乙酸基-8-甲氧基-异喹啉，7，8-二乙酸基-5-甲氧基-异喹啉，7，8-二乙酸基-6-甲氧基异喹啉。可用下述方法（方法A）来制备通式（Ⅰ）的化合物，该方法包括将通式（Ⅱ）的化合物：其中R5是氢原子，或氨基保护基团，R6是氢原子或羧基保护基团，R7是可以被保护了的羧基取代的直链，支链或环状低级烷基基团，X是卤原子或离去基团，y是S或SO，或通式（Ⅱ）化合物的盐与具有通式（Ⅲ）的胺反应，其中R8，R9和R10可以是相同的，也可以是不同的，其各是氢原子，保护或未被保护的羟基基团，甲氧基基团，或乙酸基基团，R11是氢原子或甲基，生成通式（Ⅳ）所示的化合物：-->其中R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11和y如上所定义，X是阴离子，然后任意地进行甲基化，和/或还原通式（Ⅳ）的化合物，最后除去保护基团;方法（B）包括：通式（Ⅴ）的化合物：其中R6是氢原子或羧基保护基团，R8，R9和R10可以相同，也可以不同，其各是氢原子，保护了的或未保护的羟基基团，甲氧基基团，或乙酸基基团，X是阴离子，或其化合物的盐或其甲硅烷基化合物，与通式（Ⅵ）所示的羧酸反应衍生物进行酰化反应，其中R5是氢原子，或氨基保护基团，R7是直链，直链或环状的可被羧基保护基取代的低级烷基基团，生成通式（Ⅶ）所示的化合物，然后除去保护基，-->其中R5，R6，R7，R8R9R10和X如上所定义。如上所述，作为通式（Ⅱ）中R5的氨基保护基团或通式（Ⅵ）中的羧酸衍生物，它们可以是，例如：三苯甲基，甲酰基，氯乙酰基，三氟乙酰，基叔-丁氧羰基，三甲基甲硅烷基，或叔丁基二甲基甲硅烷基。特别优先选用通过酸处理而很易被除去的三苯甲基。作为R6和R7的羧基保护基，可以提及的有，例如如下的保护基团：低级烷基基团，如叔-丁基，卤烷基基团，如2，2，2-三氯乙基;链烷酰基氧烷基基团，如乙酸基甲基，3-戊酮基氧代甲基，新戊酰氧基甲基，2-乙酸基乙基或2-戊酮基氧基;链烷磺酰基烷基基团，如甲磺酰基甲基基团或2-甲磺酰基甲基基团;芳基基团，如苄基，4-甲氧基苄基，4-硝基苄基，苯乙基，三苯甲基，二苯甲基，双（4-甲氧苯基）甲基或3、4-二甲氧基苄基;烷基甲硅烷基基团，如三甲基甲硅烷基。特别优先选用的是通过酸处理而很易被除去的二苯甲基和叔-丁基。通式（Ⅱ）化合物中的X（卤原子）可以是氯，溴或碘，离去基团可以是，例如，乙酸基，三氟乙酸基，甲烷磺酰氧基，三氟甲烷磺酰氧基，苯磺酰氧基或对-甲苯基磺酰氧基。特别优先选用的是溴和碘。可使用的通式（Ⅵ）的羧酸反应衍生物可以是，例如酰基卤，酸酐或活性酯的混合物。用卤化剂处理通式（Ⅵ）的羧酸可得到其酰基卤。可在隋性溶剂，如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，苯或甲苯，或它-->们的混合物中进行酰卤化反应。所用的卤化剂，可以是，例如：亚硫酰氯，三氯化磷，氯氧化磷，五氯化磷，三本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物及其可作为药物的盐，生理上可水解的酯＊＊＊及溶剂化物的制备方法，其特征在于其中Ｒ↑〔１〕是一可被羧基基团取代的直链，支链或环状的低级烷基基团，Ｒ↑〔２〕，Ｒ↑〔３〕和Ｒ↑〔４〕可以相同也可以不同，各是氢原子，羟基基 团，甲氧基基团，或乙酸基基团；该方法包括：具有通式（Ⅲ）的化合物的及其盐＊＊＊（Ⅱ）其中Ｒ↑〔５〕是氢原子或氨基保持基团，Ｒ↑〔６〕是氢原子或羧基保护基团，Ｒ↑〔７〕是可被保护了的羧基基团取代的直链，支链或环状低级烷基基团Ｘ是卤原子 或离去基团，Ｙ是Ｓ或ＳＯ，与通式（Ⅲ）的胺反应。＊＊＊（Ⅲ）其中Ｒ↑〔８〕，Ｒ↑〔９〕和Ｒ↑〔１０〕可以相同也可以不同，各是氢原子，保护了的或未保护的羟基基团，甲氧基基团或乙氧酸基团，Ｒ↑〔１１〕是氢原子或甲基基团，生成具有通式（Ｉ Ｖ）的化合物：＊＊＊其中Ｒ↑〔５〕，Ｒ↑〔６〕，Ｒ↑〔７〕，Ｒ↑〔８〕，Ｒ↑〔９〕、Ｒ↑〔１０〕，Ｒ↑〔１１〕和Ｙ如上所定义，Ｘ＊是阴离子，可任意地甲基化，和／或还原通式（ＩＶ）的化合物，然后除去保护基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 1985-8-6 171838/1985;JP 1984-11-12 236796/841、通式(Ⅰ)的化合物及其可作为药物的盐，生理上可水解的酯及溶剂化物的制备方法，其特征在于其中R1是一可被羧基基团取代的直链，支链或环状的低级烷基基团，R2，R3和R4可以相同也可以不同，各是氢原子，羟基基团，甲氧基基团，或乙酸基基团；该方法包括：具有通式(Ⅲ)的化合物的及其盐其中R5是氢原子或氨基保持基团，R6是氢原子或羧基保护基团，R7是可被保护了的羧基基团取代的直链，支链或环状低级烷基基团，X是卤原子或离去基团，Y是S或SO，与通式(Ⅲ)的胺反应。其中R8，R9和R10可以相同也可以不同，各是氢原子，保护了的或未保护的羟基基团，甲氧基基团或乙氧酸基团，R11是氢原子或甲基基团，生成具有通式(IV)的化合物：其中R5，R6，R7，R8，R9、R10，R11和Y如上所定义，X是阴离子，可任意地甲基化，和/或还原通式(IV)的化合物，然后除去保护基。2、通式（Ⅰ）的化合物及其可作为药物的盐，生理上可水解的酯或溶剂化物的制备方法，其特征在于，其中R1是可被羧基基团取代的直链，支链或环状的低级烷基基团，R2，R3，和R4可以是相同的，也可以是不同的，其各是氢原子，羟基基团，甲氧基基团，或乙酸基基团;该方法包括将通式（Ⅴ）的化合物或其盐或其甲硅烷基化合物其中R6是羟原子或羧基保护基团，R8，R9和R10可以相同，也可以不同，其各是氢原子，保护了的或未保护的羟基基团，甲氧基基团，或乙基基团，X是阴离子，与通式（Ⅵ）所示的羧酸反应衍生物进行酰化反应，其中R6是氢原子，或氨基保护基团，R7是直链，直链或环状的可被羧基保护基取代的低级烷基基团，生成通式（Ⅶ）所示的化合物，然其中R5，R6，R7，R8R9R10和X如上所定义，反应后除去保护基。3、根据权项1和2的方法所述，其特征在于其中R1是甲基，乙基，正-丙基，异-丙基，正-丁基，羧甲基，1-羧基-1-甲基乙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，1-羧基-1-环丙基，1-羧基-1-环丁基，1-羧基-1-环戊基，或1-羧基-1-环己基。4、根据权项1和2的方法所述，其特征在于通式（Ⅰ）中的2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉鎓甲基的异喹啉环是未被取代的异喹啉，6-羟基异喹啉，7-羟基异喹啉，6-乙酸基异喹啉，7-乙酸基异喹啉，6-甲氧基异喹啉，7-甲氧基异喹啉，5，6-二羟基异喹啉，6，7-二羟基异喹啉，7，8-二羟基异喹啉，5，6-二乙酸基异喹啉，6，7-二乙酸基异喹啉，7，8-二乙酸基异喹啉，5，6-二甲氧基异喹啉，6，7-二甲氧基异喹啉，7，8-二甲氧基异喹啉，5，6，7-三羟基异喹啉，5，6，8-三羟基异喹啉，5，7，8-三羟基异喹啉，6，7，8-三羟基异喹啉，5，6，7-三乙酸基异喹啉，5，6，8-三乙酸基异喹啉，5，7，8-三乙酸基异喹啉，6，7，8-三乙酸基异喹啉，5，6，7-三甲氧基异喹啉，5，6，8-三甲氧基异喹啉，5，7，8-三甲氧基异喹啉，6，7，8-三甲氧基异喹啉，5，6-二羟基-7-甲氧基异喹啉，5，6-二羟基-8-甲氧基异喹啉，6，7-二羟基-5-甲氧基异喹啉，6，7-二羟基-8-甲氧基异喹啉，7，8-二羟基-5-甲氧基异喹啉，7，8-二羟基-6-甲氧基异喹啉，5，6-二己酸基-7-甲氧基异喹啉，5，6-二乙酸基-8-甲氧基异喹啉，6，7-二乙酸基-5-甲氧基-异喹啉，6，7-二乙酸基-8-甲氧基-异喹啉，7，8-二乙酸基-5-甲氧基-异喹啉，7，8-二乙酸基-6-甲氧基异喹啉。5、根据权项1和2的方法所述，其中的化合物是：7-〔（2）-2（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-（2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐，7-〔（X）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-（6，7-二甲氧基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：中川晋，牛良辅，真野荣一，坂宪一，真田实，
申请(专利权)人：万有制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]