本发明专利技术涉及通式［１］所示的化合物、或其可药用的盐或酯。［式中，Ｒ↓［１］为氢原子、Ｆ、ＣＮ等，Ｒ↓［１］′为氢原子或可被取代的低级烷基，Ｒ↓［２］为Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］等，Ｒ↓［３］为可被取代的苯基，Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、和Ｘ↓［３］各自独立，为ＣＨ、Ｎ等，Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］中，Ｎ的数目为０个－１个，Ｗ为右述基团，其中，Ｗ↓［１］、Ｗ↓［２］、和Ｗ↓［３］各自独立，为ＣＨ、Ｎ等］。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术在医药领域中有用，更具体地说，本专利技术涉及根据AuroraA 选择性抑制作用而抑制肿瘤细胞的增殖、发挥抗肿瘤效果的新型氨基吡 啶衍生物，以及含有该氨基吡啶衍生物的AuroraA选择性抑制剂和抗癌药。
技术介绍
Aurom激酶是细胞分裂有关的丝氨酸/苏氨酸激酶。目前已知Aurora 激酶有A、 B、 C三种亚型，互相具有极高的类似性(同源性)。AuroraA与 中心体的成熟和分配、以及纺4垂体的形成有关。而AuroraB可能与染色 体的聚集、配对、纺锤体的关卡以及细胞质分裂有关。AuroraC与AuroraB相互作用，发挥同样的功 能。目前，由于AuroraA的高表达在 4艮多癌细胞中得到确认，以及如果在正常细胞中高表达AuroraA,则会 转化啮齿类的正常细胞林，因此AuroraA作为癌症基因的一种，被认为 是抗癌药的优选的把。有报道指出AuroraA高表达的癌细胞具有紫杉醇抗性。而关于Aurora激酶抑制剂，由于亚型之间的高 类似性或蛋白结构分析等，很难开发亚型选择性的药物，目前已知有 ZM447439等同时抑制AuroraA、 AuromB的药物的报告,但尚未见AuroraA选择性药物的相关 报道。即，这些报告中只是公开了将同时抑制AuroraA、 AuroraB的药物 以单一制剂的形式给予时的抗癌效果。并且还同时报道了在同时抑制AuroraA和AuroraB的药物中，Aurora激酶抑制作用同时使紫杉醇的作用 减弱的结果。其中也提到了过去关于具有Aurora激酶抑制作用的化合物的专利申 请(国际公开笫02/057259号说明书、美国专利第6664247号说明书等)， 还有关于氨基吡啶衍生物的专利申请(美国专利第6586424号说明书等)。在上述状况下，本专利技术人提出了关于具有优异的AuroraA选择性抑制作 用的氨基吡啶衍生物的申请(国际公开第2006/046734号说明书)。
技术实现思路
本专利技术要解决的课题是创建 一种显示优异的AuroraA选择性抑制作 用、还显示基于该作用的细胞增殖抑制作用，同时与其它抗癌药联合用 药可以发挥协同作用的新型氨基吡啶衍生物。本专利技术要解决的课题还是 创建一种通过口服给予可显示优异的AuroraA选择性抑制作用的新型氨 基吡p定书f生物。本专利技术人为解决上述课题，广泛地合成了新型的氨基吡啶衍生物， 发现下述通式所示的化合物显示优异的AuroraA选择抑制作用、以及 基于该作用的细胞增殖抑制作用，同时通过与其它抗癌药联合用药，可 发挥协同作用，从而完成了本专利技术。对于目前在紫杉醇等现有的抗癌药 中从其副作用或抗药性等考虑、不使用足够的量即无法治愈的癌症，通 过口服给予本专利技术的化合物，或者将本专利技术的化合物与其它抗癌药联合 用药，有望获得优异的抗癌效果(包括增强其它抗癌药的作用)、以及副 作用的减轻效果。即，本专利技术涉及通式所示化合物或其可药用的盐或酯。Ri'、。本专利技术涉及在癌症治疗中用于同时、分别或依次给予的组合制剂， 是含有下述两种分别的制剂的组合制剂*与可药用的载体或稀释剂一起含有上述通式所示化合物或其可药用的盐或酯的制剂；以及*与可药用的载体或稀释剂一起含有选自抗癌性烷化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来自植物的抗癌药、抗癌性铂配位化合物、 抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、 生物应答调节剂、以及其它抗癌药的抗癌药或其可药用的盐或酯的制剂 (其中，抗癌性烷化剂为N-氧化氮芥(大4卜口 ^工7 7只夕一 K N -才《&)、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、二溴甘露醇、卡 波醌、塞替派、雷诺氮芥、尼莫司汀、替莫唑胺或卡莫司汀，抗癌性代谢拮抗剂是曱胺蝶呤、6-巯基噤呤苷、巯嘌呤、5-氟尿嗜 啶、喃氟啶、去氧氟尿苷(卜'矢；7^卩'-爻)、卡莫氟、阿糖胞苷、 阿糖胞苦十八烷基磷酸钠(、二夕，匕'、》才夕水只7 7 —卜)、依诺他宾、 S-l、吉西他滨、氟达拉滨或培美曲塞二钠(、少卜k夕只卜、'-乂f、々厶)，抗癌性抗生素是放线菌素D、阿霉素、柔红霉素、新制癌菌素(才 才力Af 乂X夕f 、博来霉素、培来霉素、丝裂霉素C、阿克拉霉 素、吡柔比星、表柔比星、净司他丁斯替马拉美、伊达比星、西罗莫司 或戊柔比星，来自植物的抗癌药是长春新碱、长春碱、长春地辛、依托泊苷、索 布佐山、多西他赛、紫杉醇或长春烯碱，抗癌性铂配位化合物是顺铂、碳铂、奈达钩或奥沙利铂， 抗癌性喜树碱衍生物是伊立替康、拓朴替康或喜树碱， 抗癌性酪氨酸激酶抑制剂是吉非替尼(y 7 4 f-7')、伊马替尼(7f-7、')、索拉非尼(乂，7工-:/)、舒尼替尼(义-千-:r、)、达沙替 尼(夕'if千二y)或埃罗替尼(工^口f-y),单克隆抗体是西妥昔单抗(七7《)、利妥昔玛、贝伐单抗 (《乂《少乂7:T、)、阿仑单抗(7* k厶少乂77、、)或司徒曼布，干扰素是干扰素a、干扰素a-2a、干扰素a-2b、干扰素卩、干扰素"la 或干扰素y-nl ，生物学应答调节剂是云芝多糖、香菇多糖、裂裥多糖、沙培林或乌 苯美司，1.其它抗癌药是米托蒽醌、L-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、喷司他丁、维A酸、阿法赛特(ri^:77七:/卜)、阿法达比泊 汀(夕、、A《求工f爻 7Vl^:77)、阿那曲唑(7大只卜口乂、、一》)、依 西美坦、比卡鲁胺、亮丙瑞林、氟他胺、氟维司群(卜，》卜)、 培加尼布八钠(、方、，夕二:/ 才夕夕乂f、々厶)、地尼白介素(^-卩-一《>f、 :7 ， 4卜夕只)、阿地白介素、促甲状腺素a、三氧化二砷、硼替佐米(求^f 乂、、 y)、卡陪他滨、性瑞林)。本专利技术还涉及一种药物组合物，其特征在于与可药用的载体或稀 释剂 一起含有上述通式所示化合物或其可药用的盐或酯、以及选自抗 癌性烷化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来自植物的抗癌药、 抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、 单克隆抗体、生物学应答调节剂以及其它抗癌药(这里，各抗癌药的定义 与上述相同)的抗癌药或其可药用的盐或酯。本专利技术还涉及癌症治疗方法，其特征在于将治疗有效量的上述通式所示化合物或其可药用的盐或酯与选自抗癌性烷化剂、抗癌性代谢 拮抗剂、抗癌性抗生素、来自植物的抗癌药、抗癌性柏配位化合物、抗 癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、 生物学应答调节剂以及其它抗癌药(这里，各抗癌药的定义与上述相同)的治疗有效量的抗癌药或其可药用的盐或酯组合，同时、分别或依次给 予。本专利技术又涉及AuroraA选择性抑制剂在制备癌症治疗药物中的应 用、以及与抗癌药组合的AuroraA选择性抑制剂在制备癌症治疗药物中 的应用，本专利技术还涉及治疗哺乳类(特别是人)的癌症的方法，其特征在 于对该哺乳类给予治疗有效量的AuromA选择性抑制剂；本专利技术又涉 及治疗哺乳类(特别是人)的癌症的方法，其特征在于将治疗有效量的 AuroraA选择性抑制剂与治疗有效量的抗癌药组合给予该哺乳类。本专利技术涉及含有AuroraA选择性抑制剂作为有效成分的癌症治疗 药、以及与抗癌药 一起含有AuroraA选择性抑制剂作为有效成分的癌症 治疗药。本说明书中所述的符号本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式［Ⅰ］所示化合物或其可药用的盐或酯， ＊＊＊ （Ⅰ） 式中， Ｒ↓［１］为氢原子、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＯＲ↓［ａ１］、ＣＯＮＲ↓［ａ２］Ｒ↓［ａ２］′、ＮＲ↓［ａ３］ＣＯＲ↓［ａ３］′、ＣＯＮＲ↓［ａ４］ＯＲ↓［ａ４］′、 ＮＲ↓［ａ５］ＣＯＮＲ↓［ａ５］′Ｒ↓［ａ５］″、ＮＲ↓［ａ６］ＣＯＯＲ↓［ａ６］′、ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［ａ７］Ｒ↓［ａ７］′、ＮＲ↓［ａ８］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［ａ８］′、ＣＯＲ↓［ａ９］、ＳＯ↓［２］Ｒ↓［ａ１０］、ＮＯ↓［２］、ＯＲ↓［ａ１１］、ＮＲ↓［ａ１２］Ｒ↓［ａ１２］′、可被取代的低级烷基、或可被取代的杂环基，其中， Ｒ↓［ａ１］、Ｒ↓［ａ３］、Ｒ↓［ａ４］、Ｒ↓［ａ５］、Ｒ↓［ａ６］和Ｒ↓［ａ８］各自独立，为氢原子或可被取代的低级烷基， Ｒ↓［ａ２］、 Ｒ↓［ａ２］′、Ｒ↓［ａ５］′、Ｒ↓［ａ５］″、Ｒ↓［ａ７］、Ｒ↓［ａ７］′、Ｒ↓［ａ１２］和Ｒ↓［ａ１２］′各自独立，为氢原子或可被取代的低级烷基，其中，Ｒ↓［ａ２］和Ｒ↓［ａ２］′、Ｒ↓［ａ５］′和Ｒ↓［ａ５］″、Ｒ↓［ａ７］和Ｒ↓［ａ７］′、以及Ｒ↓［ａ１２］和Ｒ↓［ａ１２］′各自独立，可与它们所结合的氮原子一起形成可被取代的杂环基， Ｒ↓［ａ３］′、Ｒ↓［ａ４］′、Ｒ↓［ａ６］′、Ｒ↓［ａ８］′、Ｒ↓［ａ９］、Ｒ↓［ａ１０］和Ｒ↓［ａ１１］各自独立，为氢原子或可 被取代的低级烷基； Ｒ↓［１］′为氢原子、或可被取代的低级烷基； Ｒ↓［２］为Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、ＮＨ、ＮＲ↓［ｂ］或ＣＲ↓［ｃ１］Ｒ↓［ｃ２］，其中，Ｒ↓［ｂ］为可被取代的低级烷基，Ｒ↓［ｃ１］和Ｒ↓［ｃ２］相同或不同 ，为氢原子或可被取代的低级烷基； Ｒ↓［３］为可被取代的苯基； Ｘ↓［１］为ＣＨ、ＣＸ↓［１ａ］或Ｎ，其中，Ｘ↓［１ａ］为可被取代的低级烷基； Ｘ↓［２］为ＣＨ、ＣＸ↓［２ａ］或Ｎ，其中， Ｘ↓［２ａ］为低级烷基，或 者 Ｘ↓［２ａ］为选自＜取代基组Ａ↓［１］＞的取代基、或可被１个或２个以上选自＜取代基组Ａ↓［１］＞的相同或不同的取代基取代的低级烷基，其中，＜取代基组Ａ↓［１］＞为卤素原子、氰基、羟基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、可被一个或２个以 上羟基取代的低级烷氧基、低级烷硫基、以及低级烷基磺酰基，或者 Ｘ↓［２ａ］为ＣＯＯＲ↓［ｘ１］、ＣＯＮＲ↓［ｘ２］Ｒ↓［ｘ３］...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：岩泽善一，加藤哲也，川西宣彦，枡谷浩太，三田隆，野野下克昌，大久保满，
申请(专利权)人：万有制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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