本发明专利技术的目的在于，提供作为中枢性疾病、循环器官系统疾病、代谢性疾病用药物有用的黑色素浓缩激素受体拮抗剂。提供式（Ｉ）所示的二芳基甲基酰胺衍生物［式中，Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ和Ｒ３ｂ独立地表示氢原子等，Ｒ４表示氢原子、Ｃ１－６烷基等，Ｒ５表示氢原子等，Ｚ表示Ｃ１－６烷基等，或Ｒ４和Ｚ一起形成４～６元含氮杂环，Ｙ１表示Ｈ等，Ｙ２表示Ｈ，或Ｙ１和Ｙ２一起形成－Ｏ－ＣＨ２－，Ｗ表示Ｃ、Ｓ或ＳＯ等，Ａｒ１表示６元芳基等，Ａｒ２表示６元芳基等，Ａ环表示苯环、吡啶环等］。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型的二芳基甲基酰胺衍生物。该化合物起黑色素浓缩激素受体拮抗 物质的作用，作为各种循环系统疾病、神经系统疾病、代谢系统疾病、生殖系统疾病、呼吸器 官疾病、消化道疾病等的预防、处理或治疗药物是有用的。
技术介绍
黑色素浓缩激素(MelaninConcentrating Hormone、以下称为"MCH，，)为 1983 年由川内等人从鲑鱼的脑下垂体首次分离得到的环状的肽激素/神经肽。。已知在鱼类中，其与黑色素细胞刺激激素功能性地拮抗，引起黑色素 胞内的黑色素颗粒的浓缩，与体色的变化相关。此外 认为，在哺乳动物中，含有MCH的神经元的细胞体局部存在于下丘脑外侧区和未定带，但是 其神经纤维投射到脑内非常宽的范围，MCH在生物体内管理各种中枢机能。下丘脑外侧区一直以来作为摄食中枢已知，进一步地，近年来积累了很多暗示 MCH参与能量稳态性控制的分子生物学上、药理学上的发现。即，有报告指出，在遗传性 肥胖症模型动物ob/ob小鼠、db/db小鼠、KKAy小鼠、Zucker fatty小鼠或绝食的小鼠 的脑内，MCH 前体的 mRNA 的表达亢进 若对大鼠的脑室内急性给予MCH，则观察到摄食亢进，若慢性给药，则导致过量饮食而呈现肥胖。进一步地，MCH前体基因缺失的小鼠中，与野生型小鼠相比，发现摄 食量降低、单位体重的耗氧量升高，观察到因体脂肪减少所导致的低体重。另一方面，MCH前体过度表达的转基因小鼠，呈现出伴随有过量饮食的肥胖和胰 岛素耐药性。 该结果暗示MCH为肥胖形成中的重要因子，同时与以肥胖为危险因素的代谢异常疾 病、呼吸器官疾病相关。此外，对于MCH，已知其与焦虑诱发作用，癫痫，记忆-学习， 利尿作用，钠、钾的排泄作用，催产素分泌作用，生殖、性功能相关等。MCH通过主要存在于中枢神经系统的MCH受体引起各种药理作用。作为MCH受体，已知有1型受体(MCH-1R或SLC-1)和2型受体(MCH-2R或SLT)至少两种受体 。其中，啮齿类中观察到的药理作用主要是通过MCH-IR引起的。已知由于即使对MCH-IR基因缺失小鼠慢性给予MCH，也未观察到 过量饮食和肥胖，因此通过MCH实现的能量代谢控制通过MCH-IR引起。进一步地，已 知MCH-IR的缺失使小鼠的活动量亢进，强烈暗示其与 伴随有行动异常的中枢性疾病，例如注意力不集中-多动性障碍，精神分裂症，抑郁症等 相关。此外，有报告指出寻常性白斑患者的血清中存在MCH-IR的自身抗体。进一步地，报告了某种癌 细胞中的MCH-IR的表达，从MCH和MCH-IR在生物体内的表达部位来看，暗示MCH还与 癌症、睡眠-清醒、药物依赖症、消化道疾病相关。MCH的功能通过MCH与MCH受体结合来发挥。因此，若抑制MCH的受体结合，则可 以阻止MCH的作用发挥。因此，拮抗MCH的受体结合的物质有望可以作为与MCH相关的各种 疾病，例如肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风、脂肪肝等代谢系统疾病，例如心 绞痛、急性_充血性心衰、心肌梗塞、冠状动脉硬化症(環状動脲硬化症)、高血压、肾病、电 解质异常等循环器官系统疾病，例如食欲过盛、情感障碍、抑郁病、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、 精神分裂症、注意力不集中-多动性障碍、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉 异常、嗅觉障碍、吗啡耐药性、麻药依赖症、酒精依赖症等中枢以及外周神经系统疾病，例如 不孕症、早产、性功能障碍等生殖系统疾病，消化道疾病、呼吸器官疾病、癌症或皮色素沉着 等的预防剂或治疗剂。作为具有MCH受体拮抗作用的化合物，例如W003/004027号(专利文献1)和 US2006/079683号(专利文献2)中公开了很多N-苄基-4-苯基哌啶衍生物。但是，这些说 明书中未公开作为本专利技术的要点的存在于2个芳基之间的亚甲基与酰胺基键合的化合物。 专利文献1 :W003/004027号小册子 专利文献2 :US2006/079683号小册子
技术实现思路
本专利技术人对具有MCH受体拮抗作用的化合物进行了深入研究，结果发现，二芳基 甲基酰胺的一个芳基通过亚甲基与哌啶键合的化合物为文献未知的新化合物，且具有MCH 受体拮抗作用，用于能有效预防或治疗与MCH受体相关的各种疾病，从而完成本专利技术。SP，本专利技术提供(1)式(1)所示的二芳基甲基酰胺衍生物或其可药用盐，权利要求式(1)所示的二芳基甲基酰胺衍生物或其可药用盐，表示6元芳基环或5～6元含氮杂环，该芳基环或含氮杂环可以与5～6元芳基环或杂芳基环稠合，该芳基环或含氮杂环可以被卤原子、氰基、羟基、C1 6烷基、卤代C1 6烷基、C1 6烷氧基、卤代C1 6烷氧基、C1 6烷基羰基氨基或氧代基取代]，α组的取代基卤原子、氰基、羟基、氨基、单C1 6烷基氨基、二C1 6烷基氨基、C1 6烷基、卤代C1 6烷基、C1 6烷氧基、卤代C1 6烷氧基、C1 6烷氧基C1 6烷基、C1 6烷氧基羰基、C1 6烷氧基羰基氨基、C1 6烷氧基羰基(C1 6烷基)氨基、C1 6烷基羰基、C1 6烷基羰基氧基、C1 6烷基羰基氨基、C1 6烷基羰基(C1 6烷基)氨基、氨基甲酰基、单C1 6烷基氨基甲酰基、二C1 6烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、单C1 6烷基氨基甲酰基氨基、二C1 6烷基氨基甲酰基氨基、单C1 6烷基氨基甲酰基(C1 6烷基)氨基、二C1 6烷基氨基甲酰基(C1 6烷基)氨基、氨基甲酰氧基、单C1 6烷基氨基甲酰氧基、二C1 6烷基氨基甲酰氧基、C1 6烷基磺酰基、C1 6烷基磺酰基氨基、C1 6烷基磺酰基(C1 6烷基)氨基、氨磺酰基、单C1 6烷基氨磺酰基、二C1 6烷基氨磺酰基、氨磺酰基氨基、单C1 6烷基氨磺酰基氨基、二C1 6烷基氨磺酰基氨基、单C1 6烷基氨磺酰基(C1 6烷基)氨基和二C1 6烷基氨磺酰基(C1 6烷基)氨基。FPA00001232124700011.tif,FPA00001232124700021.tif2.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，Rla和Rlb独立地为氢原子或甲基。3.如权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中，R2a和R2b都为氢原子。4.如权利要求1 3中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R3a和R3b都为氢 原子。5.如权利要求1 4中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R4为氢原子、甲基、 2-羟基-2-甲基丙基、环丙基或2-羟基-2-甲基丙基氧基。6.如权利要求1 5中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中，W为C或SO。7.如权利要求1 6中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中，Z为甲基、乙基、异 丙基、二氟甲基、1-羟基-1-甲基乙基、1-羟基环丙基、苯基或异嘌唑基。8.如权利要求1 4中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R4和Z—起，和与 R4键合的氮原子形成以下环，9.如权利要求8所述的化合物或其可药用盐，其中，R8aS氢原子、氟原子、羟基或甲氧 基，R8b为氢原子或甲基。10.如权利要求1 9中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R5为氢原子、甲 基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或环丙基。11.如权利要求1 10中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中，Y本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（１）所示的二芳基甲基酰胺衍生物或其可药用盐， ［化１］ ＊＊＊ （Ⅰ） ［式中，Ｒ↑［１ａ］和Ｒ↑［１ｂ］独立地表示氢原子或Ｈ↓［１－６］烷基， Ｒ↑［２ａ］和Ｒ↑［２ｂ］独立地表示氢原子或Ｈ↓［１－６］烷基， Ｒ↑［３ａ］和Ｒ↑［３ｂ］独立地表示氢原子或Ｈ↓［１－６］烷基， Ｒ↑［４］表示氢原子、羟基、Ｈ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基或Ｈ↓［１－６］烷氧基，该烷基、环烷基或烷氧基可以被卤原子、羟基或Ｈ↓［１－６］烷氧基取代， Ｒ↑［５］表示氢原子、Ｈ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基，该烷基或环烷基可以被卤原子、羟基或Ｈ↓［１－６］烷氧基取代， Ｚ表示Ｈ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｈ↓［１－６］烷氧基、芳基、杂芳基或Ｎ（Ｒ↑［６ａ］）（Ｒ↑［６ｂ］），该烷基、环烷基、烷氧基、芳基或杂芳基可以被卤原子、羟基、Ｈ↓［１－６］烷基、卤代Ｈ↓［１－６］烷基、Ｈ↓［１－６］烷氧基或卤代Ｈ↓［１－６］烷氧基取代， 或者，Ｒ↑［４］可以和Ｚ一起、和与Ｒ↑［４］键合的氮原子形成４～６元含氮杂环，该含氮杂环可以在环内具有双键，此外进一步可以含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子，该含氮杂环可以与芳基环或杂芳基环稠合，且该含氮杂环可以被卤原子、羟基、Ｈ↓［１－６］烷基、卤代Ｈ↓［１－６］烷基、Ｈ↓［１－６］烷氧基、卤代Ｈ↓［１－６］烷氧基或氧代基取代，Ｒ↑［６ａ］和Ｒ↑［６ｂ］独立地表示氢原子或Ｈ↓［１－６］烷基，或者，Ｒ↑［６ａ］和Ｒ↑［６ｂ］可以一起、和与它们键合的氮原子形成５～６元含氮杂环，该含氮杂环可以进一步含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子，此外可以被卤原子、羟基、Ｈ↓［１－６］烷基、卤代Ｈ↓［１－６］烷基、Ｈ↓［１－６］烷氧基、卤代Ｈ↓［１－６］烷氧基或氧代基取代， Ｙ↓［１］表示Ｈ或－ＯＲ↑［７ａ］， Ｙ↓［２］表示Ｈ，或Ｙ↓［１］和Ｙ↓［２］一起形成－Ｏ－Ｃ（Ｒ↑［７ｂ］）（Ｒ↑［７ｃ］）－，Ｒ↑［７ａ］、Ｒ↑［７ｂ］和Ｒ↑［７ｃ］各自独立地表示氢原子或Ｈ↓［１－６］烷基， Ｗ表示Ｃ、Ｓ或ＳＯ， Ａｒ↓［１］表示６元芳基或６元含氮杂芳基，该芳基或含氮杂芳基可以被选自α组中的取代基取代， Ａｒ↓［２］为二价基团，表示６元芳基或５～６元杂芳基，该芳基或杂芳基可以被选自α组中的取代基取代， 式 ［化２］ ＊＊＊ 表示６元芳基环或５～６元含氮杂环，该...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：上条香织，守谷实，铃木隆雄，竹泽彰纮，
申请(专利权)人：万有制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[]
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