二芳基酮亚胺衍生物制造技术

本发明专利技术提供式(I)表示的化合物： [式中，R1a和R1b相同或不同地表示氢原子等；R2a和R2b相同或 不同地表示氢原子等，或者R2a和R2b一起形成-CH2CH2-等；R3a和 R3b相同或不同地表示氢原子等，或者R3a和R3b一起形成-CH2CH2- 等；Y1和Y2表示-C(R)2-等；Z表示OR，NR2等；R表示氢原子、C1-6 烷基等；Ar1表示6元芳族碳环基等；Ar2表示6元芳族碳环基等； A3表示6元芳族碳环基等]。该化合物作为中枢性疾病、循环系统疾 病、代谢性疾病用的药物有用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种新型的二芳基酮亚胺衍生物。该化合物作为黑色素浓集激素受体拮抗剂起作用，作为各种循环系统疾病、神经系统疾病、代谢系统疾病、生殖系统疾病、呼吸道疾病、消化道疾病等的预防剂或治疗剂有用。
技术介绍
黑色素浓集激素(Melanin Concentrating Hormone；以下称为“MCH”)是1983年由川内等首次从鲑鱼的垂体中分离的环状肽激素/神经肽[参照Nature，Vol.305，321(1983)]。该激素可功能性地拮抗鱼类所含黑色素细胞刺激激素，引起黑色素胞内的黑色素颗粒的浓集，以及参于引起机体颜色变化[参照International Review ofCytology，Vol.126，1(1991)；Trends in Endocrinology andMetabolism，Vol.5，120(1994)]。同样，在哺乳动物中，含MCH的神经元细胞位于下丘脑外侧区和不确定区域，但其神经纤维映射在脑内非常广的范围[参照The Journal of Comparative Neurology，Vol.319，218(1992)]，此外MCH在生物体内承担各种中枢功能。 下丘脑外侧区域一直被认为是摄食中枢，近年来，积累了较多分子生物学、药理学方面的关于MCH参与能量稳态控制的见解。有报道称在作为遗传的肥胖动物模型的ob/ob小鼠、db/db小鼠、KKAy小鼠和Zucker fatty大鼠中，以及禁食的小鼠脑内，MCH前体的mRNA的表达亢进[参照Nature，Vol.380，243(1996)；Diabetes，Vol.47，294(1998)；Biochemical和Biophysical Research Communications，Vol.268，88(2000)；Molecular Brain Research，Vol.92，43(2001)]。 如果向大鼠的脑室内急性给予MCH，则观察到摄食的亢进[Nature，Vol.380，243(1996)]，如果慢性给药(chronicadministration)，则随着饮食过量而呈现肥胖[参照Proceedings ofthe National Academy of Sciences of the United States of America，Vol.99，3240(2002)]。另外，对于缺失MCH前体基因的小鼠，与野生型小鼠相比，摄食量降低或者单位体重的氧消耗量增加，因此其身体脂肪减少从而导致体重减轻[参照Nature，Vol.396，670(1998)]。 相反地，过多表达MCH前体的转基因小鼠，呈现出伴随过量饮食的肥胖和胰岛素抵抗[参照The Journal of Clinical Investigation，Vol.107，379(2001)]。因此，MCH是导致肥胖的重要因素，而且MCH与肥胖为危险因素之一的代谢异常疾病和呼吸道疾病有关。另外，MCH与焦虑引起作用(anxiety-causing action)、癫痫、记忆-学习、利尿作用、钠-钾的排泄作用、催产素分泌作用以及生殖-性功能相关[参照Peptides，Vol.17，171(1996)；Peptides，Vol.18，1095(1997)；Peptides，Vol.15，757(1994)；Journal of Neuroendocrinology，Vol.8，57(1996)；Critical Reviews in Neurobiology，Vol.8，221(1994)]。 MCH主要是通过中枢神经系统中存在的MCH受体来引起多种药理作用。作为MCH受体，已知1型受体(MCH-1R或SLC-1)和2型受体(MCH-2R或SLT)的至少两种受体[参照Nature，Vol.400，261(1999)；Nature，Vol.400，265(1999)；Biochemical and BiophysicalResearch Communications，Vol.261，622(1999)；Nature Cell Biology，Vol.1，267(1999)；FEBS Letters，Vol.457，522(1999)；Biochemicaland Biophysical Research Communications，Vol.283，1013(2001)；The Journal of Biological Chemistry，Vol.276，20125(2001)；Proceedings ofthe National Academy of Sciences of the United Statesof America，Vol.98，7564(2001)；Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America，Vol.98，7576(2001)；The Journal of Biological Chemistry，Vol.276，34664(2001)；Molecular Pharmacology，Vol.60，632(2001)]。 其中，啮齿动物类的药理作用主要是通过MCH-1R引起的[参照Genomics，Vol.79，785(2002)]。MCH-1R基因缺失小鼠即使慢性给予MCH，仍未观察到过量饮食和肥胖，因此认为MCH导致的能量代谢控制是通过MCH-1R引起的。另外，MCH-1R的缺失，使小鼠的活动量亢进[参照Proceedings of the National Academy of Sciencesof the United States of America，Vol.99，3240(2002)]，而且与伴随行动异常的中枢性疾病(例如，注意缺陷-多动障碍、精神分裂症，抑郁等)有关[参照Molecular Medicine Today，Vol.6，43(2000)；Trends in Neuroscience，Vol.24，527(2001)]。 有报道称，在寻常型白癫风患者的血清中存在抗MCH-1R的自身抗体[参照The Journal of Clinical Investigation，Vol.109，923(2002)]。另外有报道，在某种癌细胞中MCH-1R的表达，由MCH和MCH-1R在生物体内的表达部位也表明，MCH与癌症、睡眠-觉醒、药物依赖性、消化道疾病相关[参照Biochemical和BiophysicalResearch Communications，Vol.289，44(2001)；Neuroendocrinology，Vol.61，348(1995)；Endocrinology，Vol.137，561(1996)；The Journalof Comparative Neurology，Vol.435，26(2001)]。 MCH的功能通过MCH与MCH受体结合而表达。因此，如果抑制MCH与MCH的受体结合，则可以阻止MCH作用的表达。所以，可拮抗MCH与MCH的受体结合的物质，可期待作为本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）表示的二芳基酮亚胺衍生物或其药学上可接受的盐，　［化学式１］　＊＊＊　（Ⅰ）　式中，Ｒ↑［１ａ］和Ｒ↑［１ｂ］相同或不同，表示氢原子或任选具有取代基的Ｃ↓［１－６］烷基；　Ｒ↑［２ａ］和Ｒ↑［２ｂ］相同或不 同，表示氢原子或任选具有取代基的Ｃ↓［１－６］烷基，或者Ｒ↑［２ａ］和Ｒ↑［２ｂ］一起形成－Ｃ（Ｒ↑［４］）↓［２］－Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］－；　Ｒ↑［３ａ］和Ｒ↑［３ｂ］相同或不同，表示氢原子或任选具有取代基的Ｃ↓［１－６］烷基， 或者Ｒ↑［３ａ］和Ｒ↑［３ｂ］一起形成－Ｃ（Ｒ↑［６］）↓［２］－Ｃ（Ｒ↑［７］）↓［２］－；　Ｙ↓［１］表示－Ｏ－或－Ｃ（Ｒ↑［８］）↓［２］－；　Ｙ↓［２］表示－Ｃ（Ｏ）－或－Ｃ（Ｒ↑［９］）↓［２］－，或者Ｙ↓［１］和Ｙ↓ ［２］一起形成－Ｃ（Ｒ↑［１０］）＝Ｃ（Ｒ↑［１１］）－；　Ｚ表示－ＯＲ↑［１２］、－Ｎ（Ｒ↑［１３ａ］）（Ｒ↑［１３ｂ］）、－ＮＲ↑［１４］－ＣＯＯＲ↑［１５］、－ＮＲ↑［１６］－ＣＯＲ↑［１７］、－Ｃ（Ｒ↑［１８ａ］）（Ｒ↑［１８ ｂ］）（Ｒ↑［１８ｃ］）、－Ｏ－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１９］或－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２０］；　Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１３ａ］、Ｒ↑［１３ｂ］、Ｒ↑［１４］、 Ｒ↑［１５］、Ｒ↑［１６］、Ｒ↑［１７］、Ｒ↑［１８ａ］、Ｒ↑［１８ｂ］和Ｒ↑［１８ｃ］分别相同或不同，表示氢原子或任选具有取代基的Ｃ↓［１－６］烷基；　Ｒ↑［１２］表示氢原子、任选具有取代基的Ｃ↓［１－６］烷基、或者任选具有取代基的 Ｃ↓［３－６］环烷基；该Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基可以被选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、氨基甲酰基、（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基甲酰基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基甲酰基以及氰基；　Ｒ↑［１９］和Ｒ↑［２０］分别表示Ｃ↓［１－６］烷基或任选被Ｃ↓［１－６］烷基取代的苯基；　Ａｒ↓［１］表示任选被选自组α的取代基取代的 ６元芳族碳环基、或者任选被选自组α的取代基取代的６元芳族含氮杂环基；　Ａｒ↓［２］表示从６元芳族碳环、６元芳族含氮杂环、５元芳族杂环或吡啶酮环中除去２个氢原子后形成的基团，这里６元芳族碳环、６元芳族含氮杂环、５元芳族杂环或吡啶酮环任选 被选自组α的取代基取代；　式　［化学式２］　＊＊＊　以下称为Ａ↓［３］，表示选自以下的基团：　［化学式３］　＊＊＊　式中，Ｒ↑［５１］表示氢原子、羟基、卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、卤代Ｃ↓［１－６］烷 基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤代Ｃ↓［１－６］烷氧基或Ｃ↓［１－６］烷基羰基氨基；Ｒ↑［６１］表示氢原子或任选具有取代基的Ｃ↓［１－６］烷基；　取代基组α：　卤素、氰基、羟基、氨基、单Ｃ↓［１－６］烷基氨基、二Ｃ↓［１－６］烷基氨 基、Ｃ↓［１－６］烷基、卤代Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤代Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基氨基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基氧基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基氨基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、氨基甲酰基、单Ｃ↓［１－６］烷基氨基甲酰基、二Ｃ↓［１－６］烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、单Ｃ↓［１－６］烷基氨基甲酰基氨基、二Ｃ↓［１－６］烷基氨基甲酰基氨基、单Ｃ↓［１－６］烷基氨基甲酰基（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、二Ｃ↓［１－６］烷基氨基甲酰基（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、氨基甲酰基氧基、单Ｃ↓［１－６］烷基氨基甲酰基氧基、二Ｃ↓［１－６］－烷基氨基甲酰基氧基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基氨基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、氨磺酰基、单Ｃ↓［１－６］烷基氨磺酰基、二Ｃ↓［１－６］烷基氨磺酰基、氨磺酰基氨基、单Ｃ↓［１－６］烷基氨磺酰基氨基、二Ｃ↓［１－６］烷基氨磺酰基氨基、单Ｃ↓［１－６］烷基氨磺酰基（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基和二Ｃ↓［１－６］烷基氨磺酰基（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.9.28 JP 264323/2006;2007.7.5 JP 177354/20071.式(I)表示的二芳基酮亚胺衍生物或其药学上可接受的盐，[化学式1]式中，R1a和R1b相同或不同，表示氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基；R2a和R2b相同或不同，表示氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基，或者R2a和R2b一起形成-C(R4)2-C(R5)2-；R3a和R3b相同或不同，表示氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基，或者R3a和R3b一起形成-C(R6)2-C(R7)2-；Y1表示-O-或-C(R8)2-；Y2表示-C(O)-或-C(R9)2-，或者Y1和Y2一起形成-C(R10)＝C(R11)-；Z表示-OR12、-N(R13a)(R13b)、-NR14-COOR15、-NR16-COR17、-C(R18a)(R18b)(R18c)、-O-SO2R19或-SO2R20；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13a、R13b、R14、R15、R16、R17、R18a、R18b和R18c分别相同或不同，表示氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基；R12表示氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、或者任选具有取代基的C3-6环烷基；该C1-6烷基或C3-6环烷基可以被选自以下基团的取代基取代卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基以及氰基；R19和R20分别表示C1-6烷基或任选被C1-6烷基取代的苯基；Ar1表示任选被选自组α的取代基取代的6元芳族碳环基、或者任选被选自组α的取代基取代的6元芳族含氮杂环基；Ar2表示从6元芳族碳环、6元芳族含氮杂环、5元芳族杂环或吡啶酮环中除去2个氢原子后形成的基团，这里6元芳族碳环、6元芳族含氮杂环、5元芳族杂环或吡啶酮环任选被选自组α的取代基取代；式[化学式2]以下称为A3，表示选自以下的基团[化学式3]式中，R51表示氢原子、羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C1-6烷基羰基氨基；R61表示氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基；取代基组α卤素、氰基、羟基、氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、单C1-6烷基氨基甲酰基、二C1-6烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、单C1-6烷基氨基甲酰基氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基氨基、单C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基氧基、单C1-6烷基氨基甲酰基氧基、二C1-6-烷基氨基甲酰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基、氨磺酰基、单C1-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰基氨基、单C1-6烷基氨磺酰基氨基、二C1-6烷基氨磺酰基氨基、单C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基和二C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基。2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1a和R1b相同或不同，分别表示氢原子或甲基。3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2a和R2b相同或不同，分别表示氢原子或甲基。4.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2a和R2b一起形成-CH2-CH2-。5.权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3a和R3b均为氢原子。6.权利要求1～5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ar1为被1至2个氟原子或氯原子取代的6元芳族碳环基、或者被1至2个氟原子或氯原子取代的6元芳族含氮杂环基。7.权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ar1为被1至2个氟原子或氯原子取代的苯基、或者被1至2个氟原子或氯原子取代的吡啶基。8.权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ar2为从苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环或吡啶酮环中除去两个氢原子后形成的基团。9.权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ar2为1，4-苯二基、3-甲氧基亚苯基-1，4-二基、3-甲磺酰基亚苯基-1，4-二基、2-氟亚苯基-1，4-二基、3-氟亚苯基-1，4-二基、2-甲基亚苯基-1，4-二基、3-甲基亚苯基-1，4-二基、吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，5-二基、吡嗪-2，5-二基、哒嗪-3，6-二基、噻吩-2，5-二基或者吡啶酮二基。10.权利要求1～9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A3为选自以下的基团[化学式4]式中，R51和R61与权利要求1中含义相同。11.权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A3为[化学式5]R51选自氢原子、氟原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、甲基羰基氨基和乙基羰基氨基。12.权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A3为[化学式6]R61选自氢原子、甲基和乙基。13.权利要求1～12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z为OR12。14.权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z为羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2-羟基乙氧基、二甲基氨基、二甲基氨基甲酰基甲氧基、二氟甲基氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基或者氰基甲基氧基。15.权利要求1～14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Y1和Y2均为-CH2-。16.权利要求1～14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Y1为-O-，而且Y2为-CH2-。17.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)表示的化合物选自以下化合物(Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-甲基肟；(E)-(3，4-二氟苯基){5-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-吡啶基}甲酮O-甲基肟；(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：铃木隆雄，安东诚，宫副博，龟田稔，关野江都子，守谷实，
申请(专利权)人：万有制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP