一种酮衍生的Ｎ－烷基亚胺的不对称催化氢化方法技术

本发明专利技术公开了一种酮衍生的Ｎ－烷基亚胺进行不对称催化氢化反应的方法。本发明专利技术方法是以手性二胺配体和过渡金属形成的手性催化剂对酮衍生的Ｎ－烷基亚胺进行催化氢化反应，高产率、高对映选择性地得到手性胺产物。对于非环Ｎ－烷基亚胺类底物，氢化得到的手性胺产物的对映体过量可达到９８％ｅｅ；对于环外Ｎ－烷基亚胺类底物，氢化得到的手性胺产物的对映体过量可达到＞９９％ｅｅ。本发明专利技术方法不仅实现了酮衍生的Ｎ－烷基亚胺的高对映选择性的不对称催化氢化，所得到的手性胺产物为重要的医药、材料中间体，具有重要的实际应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及亚胺类化合物的不对称催化氢化反应的方法，特别是涉及一种酮衍生的N-烷基亚胺的不对称催化氢化方法。
技术介绍
高对映选择性手性化合物的不对称高效合成，在化工、农业、畜牧及医药各领域 中日益受到普遍关注，尤其在制药行业，手性药物的研发、生产和销售已成为全球医药工 业发展的主流(A. M. Rouhi, "ChiralchemistryChem. Eng. News 2004，82，47)。而不对 称催化氢化是高效制备手性化合物的主要方法之一。不对称催化氢化反应是指在手性 催化剂(一般为手性配体与过渡金属形成的配合物，X. Zhang, "New ChiralPhosphorus Ligands for Enantioselective Hydrogenation，，，Chem. Rev. 2003,103, 3029)的作用下， 氢气对不饱和前手性化合物(称为底物)中不饱和键的加成反应，生成手性产物。不饱和 前手性化合物一般包括前手性烯烃(C = C)、酮(C = 0)、亚胺(C = N)等化合物。不对 称催化氢化反应因使用价廉易得的氢气，对环境的污染小，手性产物又具有高的对映选择 性，所以受到工业界的普遍重视。早在上世纪70年代，美国孟山都公司就利用不对称催 化氢化技术成功开发了治疗帕金森病的L-多巴的工业化生产(H.U.BlaSer，F. Spindler, Μ. Studer,"Enantioselective catalysis in fine chemicals production",Appl. Catal. A :General 2001,221,119；W. S. Knowles, "Application of Organometallic Catalysis to the Commercial Production of L-D0PA", J. Chem. Educ. 1986,63,222 ；W. S. Knowles, "Asymmetric hydrogenations", Adv. Synth. Catal. 2003,345,3)。亚胺(含有C = N双键)类化合物的不对称催化氢化反应是制备手性胺类衍生 白勺MMig白勺 (T. C. Nugent， Chiral Amine Synthesis :Methods, Developments and Applications (Ed. :T. C. Nugent)，Wiley-VCH，Weinheim，2010)。许多生物活性化合物和手 性药物的骨架结构中都含有手性胺基元，例如式I中(1S，4S)-sertraline (W. M. Welch， A. R. Kraska，R. Sarges, B. K. Koe, ”Nontricyclic antidepressant agents dedrivedfrom cis-and trans-l-amino-4_aryltetralins，，，J. Med. Chem. 1984，27，1508)是一种有 效的抗抑郁药物，化合物 Cinacalcet (0. R. Thiel, C. Bernard, W. Tormos, A. Brewin, S. Hirotani，K. Murakami, K. Saito，R. D. Larsen,Μ. J. Martinelli，P. J. Reider，“Practical synthesis of the calcimimetic agent，cinacalcet，，，Tetrahedron Lett· 2008，49，13) 禾口 NPS—586 (A. Kessler, H. Faure, C. Petrel，D. Rognan, M. Cesario，M. Ruat, P. Dauban, R. H. Dodd，"N1-Benzoyl-N2--trans-l，2-diaminocyclohexanes Development of4-Chlorophenylcarboxamide(Calhex 231)as a New Calcium Sensing Receptor Ligand Demonstrating PotentCalcilytic Activity，，，J. Med. Chem. 2006，49， 5119)均可调节血钙的含量，用于治疗骨质疏松。虽然亚胺的不对称催化氢化反应已经得 到广泛、深入的研究，并被公认为合成光学纯手性胺类化合物的最佳方法，但与前手性烯烃 和酮类化合物的不对称催化氢化相比，亚胺类化合物因其顺反异构体的存在、较差的化学稳定性、以及胺类杂质和产物对催化剂存在的可能毒化作用，使得此类前手性化合物的不 对称催化氢化反应还缺乏系统的研究。在现有亚胺类底物的不对称催化氢化反应的报道 中，尤其是酮衍生的N-烷基亚胺的不对称氢化，只有少数过渡金属与手性配体形成的手性 金属催化剂能够催化此类反应。其中所使用的手性配体大部分为含膦手性配体，而且亚胺 不对称催化氢化反应的对映选择性和催化效率还相对较低(C. N. Thomas, Ε. -S. Mohamed, “Chiral Amine Synthesis-Recent Developments and Trends for Enamide Reduction, ReductiveAmination, and Imine Reduction，，, Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 753)。最近，中 国科学院上海有机所的丁奎岭小组以铱金属手性P-N配合物作为催化剂，实现了一系列酮 衍生的N-烷基亚胺的高对映选择性的不对称催化氢化，13种N-烷基亚胺氢化产物的对映 体过量都在89% -98%之间，是迄今文献报道中最高的(Z. Han, Z. Wang，X. Zhang, K. Ding, “Spiro-1,6-nonadiene-Based Phosphine-Oxazoline Ligands for Iridium-Cata IyzedEnantioselective Hydrogenation of Ketimines", Angew. Chem. Int. Ed. 2009,48, 5345)。亚胺不对称催化氢化已成功应用于大规模的工业化生产，其中，最成功的工业化实 例是Syngenta公司成功开发的手性除草剂(S)-metolachlor的工业化生产(H_U Blaser, “The Chiral Switch of(S)-Metolachlor :A Personal Account of anlndustrial Odyssey in Asymmetric Catalysis”，Adv. Synth. Catal. 2002，344，17)。他们采用铱-手性双膦配 体催化剂(Ir-xyliphos)催化亚胺关键中间体的不对称氢化反应作为关键技术，高效(转 化数TON达到2，000，000，转化频率TOF达到400，OOOtT1)、高选择性地以10，000吨/年的 产量实现了目前已知的规模最大本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种酮衍生的Ｎ－烷基亚胺进行不对称催化氢化反应的方法，包括如下步骤：在手性催化剂存在的条件下，以氢气对酮衍生的Ｎ－烷基亚胺进行加成反应，得到手性胺产物；其特征在于：所述手性催化剂为式Ⅲ结构通式所示化合物；＊＊＊（式Ⅲ）所述式Ⅲ结构通式中，Ｍ为Ｒｕ、Ｒｈ或Ｉｒ；所述Ｌ↓［１］↑［＊］为含有单磺酰取代基－ＳＯ↓［２］Ｒ′的手性二胺Ｌ１与金属前体反应后的手性二胺配体，所述Ｒ′为碳原子数为１－１０的烷基、三氟甲基、苯基、萘基、含有取代基的苯基或含有取代基的萘基，所述含有取代基的苯基和含有取代基的萘基中，所述取代基均选自碳原子数为１－１０的烷基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基和三氟甲基中的至少一种；所述Ｒ″选自Ｈ、苄基和碳原子数为１－１０的烷基中的至少一种；所述Ｌ↓［２］为η↑［６］－苯配位基、η↑［５］－茂配位基、含有取代基的η↑［６］－苯配位基或含有取代基的η↑［５］－茂配位基，所述含有取代基的η↑［６］－苯配位基和含有取代基的η↑［５］－茂配位基中，所述取代基均选自碳原子数为１－１０的烷基中的至少一种；所述Ｘ为Ｃｌ↑［－］、Ｂｒ↑［－］、Ｉ↑［－］、ＯＡｃ↑［－］、ＮＯ↓［３］↑［－］、ＨＳＯ↓［４］↑［－］、Ｈ↓［２］ＰＯ↓［４］↑［－］、［ＯＴｆ］↑［－］、［ＢＦ↓［４］］↑［－］、［ＳｂＦ↓［６］］↑［－］、［ＰＦ↓［６］］↑［－］、［ＮＴｆ↓［２］］↑［－］、四芳基硼负离子或式Ⅸ所示２，２’－联芳基磷酸负离子；＊＊＊（式Ⅸ）所述式Ⅸ中，Ｌ为２，２’－联苯基、含有取代基的２，２’－联苯基、２，２’－联二萘基、含有取代基的２，２’－联二萘基、８Ｈ－２，２’－联二萘基或含有取代基的８Ｈ－２，２’－联二萘基；所述含有取代基的２，２’－联苯基、含有取代基的２，２’－联二萘基和含有取代基的８Ｈ－２，２’－联二萘基中，所述取代基均选自碳原子数为１－１０的烷基、碳原子数为１－１０的烷氧基、芳基、含有取代基的碳原子数为１－１０的烷基和含有取代基的芳基中的至少一种，所述含有取代基的碳原子数为１－１０的烷基和含有取代基的芳基中，所述取代基均选自甲基、异丙基、叔丁基、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、羟基和乙酰氨基中的至少一种。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：范青华，陈飞，何艳梅，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]