本发明专利技术涉及光学纯的α－酮酰基三尖杉酯碱及其制备纯化方法。在－８０℃～５０℃下，α－酮酸与草酰氯反应后制得的产物α－酮酰氯再和三尖杉碱在惰性有机溶剂中以有机碱作为缚酸剂进行反应，得到通式如（Ⅰ）所示的油状产物。纯化步骤是将油状物用惰性有机溶剂溶解，加入饱和ＮａＨＳＯ↓［３］溶液，搅拌，分液；用有机溶剂洗涤水相后，水相用饱和的Ｎａ↓［２］ＣＯ↓［３］溶液调节ｐＨ至７～８，用有机溶剂萃取；用ｐＨ＝６．８的缓冲溶液和饱和食盐水洗涤有机相，有机相干燥、过滤，旋去溶剂，得到淡黄色固体；再用有机溶剂重结晶得到白色固体或无色晶体。本发明专利技术是合成广泛应用于抗肿瘤（恶性和非恶性肿瘤）、抗寄生虫、抗真菌和抗菌化疗的药物三尖杉酯类生物碱的关键中间体。合成方法适用于大量结构通式如（Ⅰ）所示的光学纯的化合物的纯化和制备。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及光学纯的a-酮酰基三尖杉酯碱及其制备纯化方法。
技术介绍
1970年，Paudler和Powell等(r"rafedra" Ze". 1970, 47, 815; r"ra/iedraw 1972, 2& 1995) 从三尖杉属植物中分离鉴定出四种三尖杉酯碱，即三尖杉酯碱l(Harringtonine，HT)，高三尖 杉酯碱2 (Homoharringtonine， HHT)，脱氧三尖杉酯碱3 (Deoxyharringtonine, DHT)和异三尖 杉酯碱4(Isoharringtcmiiie,IHT),并发现均具有显著的抗肿瘤活性。其中高三尖杉酯碱2于 1990年载入我国药典用于临床治疗急性非淋巴性白血病，并一直临床应用至今(中国药典1990 年版二部，1990, 588;中国药典2005年版二部，2005， 629)。HT (1) HHT (2) DHT (3) IHT (4)天然三尖杉酯碱由三尖杉碱母核和酯基侧链两部分组成。其母核三尖杉碱5 (C印halotaxine)没有药理活性(rte爿汰a/oz'成1984, 23， 157)，而酯碱衍生物6具有显著的生理活 性。目前药用三尖杉酯碱是从粗榧属植物中分离得到。粗榧属生物碱主要(至少50%)由三 尖杉碱组成，存在于植物的可再生部分(枝、叶)中，三尖杉碱是三尖杉酯碱的生物合成前 体。天然三尖杉酯碱在总生物碱中只占一小部分，而且主要存在于植物的不可再生部分(根、 皮、茎)。三尖杉酯碱除了以低浓度存在于天然植物中以外，还与许多结构非常相似的同类物 相混合，因此从天然产物中分离得到高纯度的三尖杉酯碱十分困难。同时，粗榧属植物数量 剧减，已成为濒危的珍稀植物。因此，从植物中分离三尖杉酯碱已经远远不能满足临床应用 的需要。自上世纪七十年代以来，化学家们就利用从植物再生部分分离得到的天然三尖杉碱为原料，进行三尖杉酯碱的半合成研究04/to/o/c&: Cte脂'cfl/aw/5/o/og/cfl/尸era/ e"/ves 1987, 5, 639; Tfe爿/to/o/成1998,57, 199， Academic Press, New York)。其中，最常见的方法是以光学纯的a-酮酰基三尖杉酯碱为反应关键中间体，如我国化学家黄文魁等率先利用Reformatsky反应实 现了脱氧三尖杉酯碱的半合成(兰州大学学报，自然科学版，1974， 7, 148)，该方法报道的同 时，美国的Mikolajczak等人也报道了有机锂试剂与a-酮酰基三尖杉酯碱反应制备脱氧三尖 杉酯碱3及其表异构体的方法(re^a/ ^/ra"Ze". 1974, ", 283)，但该方法的反应收率明显低于 Reformatsky反应的收率。此后，通过溴乙酸甲酯和a-酮酰基三尖杉酯碱侧链上的羰基之间的 Reformatsky反应被广泛应用于三尖杉酯碱(中国科学(￡Wg)， 1979, 22, 1333; Og. O e附. 1978, "，4762;科学通报，1975,20,437)、高三尖杉酯碱(药学学报，簡，/5,46;科学通 报，1980, 25， 576; :r"wa/ Wra" 1982, 23, 3431; Og. CAe附.1983， 4S， 5321 )、异三尖杉酯 碱(科学通报，1982,27,1048;药学学报，1982，/7, 866)、新三尖杉酯碱(药学学报,1992,47, 1087)等的合成。上述合成过程中所用到的a-酮酰基三尖杉酯碱均未经过纯化，直接进行Reformatsky反 应，给后续产物的纯化带来困难。虽然有两篇文献报道了a-酮酰基三尖杉酯碱的纯化方法(科 学通报，1976,178;药学学报，1981,/6， 821),前者进行了重结晶但没有报道结晶后的收率， 后者要经过氧化铝柱的分离，操作复杂，收率低。本专利技术的目的是提供一种光学纯的a-酮酰基三尖杉酯碱及其制备纯化方法，可以克服已 有技术的不足。本专利技术的合成与纯化方法适用于大量结构通式如(I )所示的光学纯的化合物的 纯化和制备。本专利技术提供的一种光学纯的a-酮酰基三尖杉酯碱的结构通式如(I )所示<formula>formula see original document page 5</formula>式中，W表示链末端部分的基团；W是氢，不同的饱和的、不饱和的、芳香的、直链的、支链的或环状的烃基，特别是烷基、 烯基、炔基、环垸基、环烯基、芳基、杂环垸基，所述垸基还可以包括一个或者多个杂原子。 本专利技术的a-酮酰基三尖杉酯碱优选自下列化合物7-13:
技术实现思路
V a JL& OMe hexDHT-keto-ester (11)& OMe t-BuDHT-keto~ester (12)^ OMe MeDHT-keto~ester (13)本专利技术提供的一种光学纯的a-酮酰基三尖杉酯碱通式(I )化合物的制备方法是 a-酮酸与草酰氯反应后制得的通式为(II)的a-酮酰氯再和三尖杉碱5在惰性溶剂中以有 机碱作为缚酸剂进行反应。其中W如通式(I)中所定义。有机碱优选是吡啶。该反应合适的 溶剂为卤代烷烃、吡啶、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯，优选是二氯甲烷。该反应在-80。C 50 。C，优选是-20。C 30。C的温度范围内进行(m) (n) (1)本专利技术提供的光学纯的a-酮酰基三尖杉酯碱通式(I )化合物的特征纯化方法是将上述油状物用惰性有机溶剂溶解，其优选溶剂为乙醚、乙酸乙酯和二氯甲垸；加入饱和NaHS03 溶液，搅拌，分液，至有机相中无化合物(I);用有机溶剂，优选为乙醚、乙酸乙酯和二氯甲 烷洗涤水相后；水相用碱溶液，优选为饱和的Na2C03溶液调节pH至7 8;惰性有机溶剂， 优选为乙醚萃取；分别用pH-6.8的缓冲溶液，优选为pH-6.8的磷酸氢二钠-檬酸缓冲溶液 和饱和食盐水洗涤有机相，有机相干燥、过滤，旋去溶剂，得到淡黄色固体；用有机溶剂， 优选为乙醚重结晶，得到白色固体或无色透明晶体。本专利技术的化合物是合成广泛应用于抗肿瘤(恶性和非恶性肿瘤)、抗寄生虫、抗真菌和抗 菌化疗的药物三尖杉酯类生物碱的关键中间体。本专利技术的合成方法适用于大量结构通式如(1) 所示的光学纯的化合物的纯化和制备。附图说明图1是化合物7的单晶结构图。具体实施例方式以下再通过实施例形式的具体实施方式对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明。但不 应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容所实现的 技术均属于本专利技术的范围。实施例1 a-酮酰基三尖杉酯碱制备及纯化(通用操作)向化合物(m)的二氯甲烷溶液中(2mmo1, l.OM)，加入1滴DMF。冰水浴下，滴加草酰氯 (2.6mmol， 1.0 M)的CH2Cl2溶液，滴加完毕后撤去冰浴，1.5 h后反应停止放气，继续反应1 h， 旋去溶剂，加苯后旋去过量的草酰氯，再重复一次，残余物用1 mL二氯甲烷溶解，滴加到 三尖杉碱5 (0.315 g, 1.0 mmol)与吡啶(0.22 ml, 2.6 mmol)的012(:12溶液中(冰水浴冷却)。滴 加完后撤去冰浴，30min后T本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种光学纯的α－酮酰基三尖杉酯碱，其特征在于它是式（Ⅰ）结构的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 式中，Ｒ↑［１］是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基，所述烷基还可以包括一个或者多个杂原子。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈莉，李卫东，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
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