制备酮亚胺的方法技术

描述了一种制备式（１ａ）化合物的方法，该方法包括：在一种适合的溶剂中，使由７５－９５％式（２ａ）的化合物与５－２５％式（２ｂ）的化合物组成的异构体混合物与甲胺反应，以形成舍曲林－亚胺异构体混合物，该混合物由７５－９５％的式（１ａ）和５－２５％的式（１ｂ）组成（Ａ↓［１］），或者在一种适合的溶剂中，使由７５－９５％式（２ａ）的化合物与５－２５％式（２ｂ）的化合物组成的异构体混合物与甲胺反应，使用适合的分离方法形成富舍曲林－亚胺的异构体混合物，其由＞９９％的式（１ａ）的化合物和＜１％的式（１ｂ）的化合物组成（Ａ↓［２］）；然后，在一种适合的溶剂中，将按反应路线（Ａ↓［１］）或（Ａ↓［２］）得到的舍曲林－亚胺异构体混合物依照上图（Ⅰ）进行重结晶（Ｂ）；其中，在式（１ａ）中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立地为氢、卤素、三氟甲基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，式（１ｂ）、（２ａ）和（２ｂ）如说明书中所定义。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种酮亚胺的制备方法，所述酮亚胺适于作为制备具有抗抑郁药性质的药物活性成分，例如舍曲林的起始原料。描述于，例如USA-4536518和USA-4855500中。公开在USA-4536518(第9/10栏实例1(F))中酮亚胺的制备方法包括冷却条件下，在非质子溶剂，例如四氢呋喃中，使酮与甲胺在四氯化钛存在下反应。该方法的缺点在于方法中需要使用四氢呋喃和四氯化钛，四氢呋喃是易燃的，而四氯化钛从生态学角度来说是有害的。另外，因为反应在冷却条件下进行，所以该方法是昂贵的。该方法的另一缺点在于后处理。产品必须用额外的己烷进行沉淀。公开在USA-4855500(第5/6栏，权利要求1)中酮亚胺的制备方法包括冷却条件下，在非质子溶剂，如二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃中，酮与无水甲胺在分子筛存在下反应。该方法也存在以下的缺点即在无水条件下需要使用从生态学角度有害的溶剂，如二氯甲烷或易燃的溶剂，如四氢呋喃。所使用的分子筛昂贵并不得不在另外的步骤中回收利用。该方法的另一个缺点在于需要除去分子筛并且不得不用额外的己烷使产品沉淀出来。USA-5019655描述了制备纯度为98-99％的4-二氯苯基-1-四氢萘酮的一步法。该文献公开了为使纯度大于99.5％，需要在酮的阶段使用大量的溶剂进行许多次重结晶操作。因此需要发现一种有效的，该方法不存在上述缺点，特别是与所用溶剂和重结晶有关的缺点。令人惊奇的是，现在已经发现在亚胺合成中，通过在亚胺阶段进行重结晶，和在亚胺合成中使用以粗产物沉淀出来的舍曲酮(sertralone)可以得到需要纯度的酮亚胺。同时可以获得高的产率，以及基本上较小量的溶剂足以满足重结晶的需要。因此本专利技术涉及用于制备下式(1a)化合物的方法 该方法包括在一种适合的溶剂中，使由75-95％式(2a)的化合物 与5-25％式(2b)的化合物组成 的异构体混合物(a)与甲胺反应，以形成舍曲林-亚胺异构体混合物，该混合物由75-95％的式(1a)的化合物和5-25％的式(1b)的化合物组成(A1)， 或者在适合的溶剂中，使由75-95％式(2a)的化合物与5-25％式(2b)的化合物组成的异构体混合物与甲胺反应，使用适合的分离方法形成富舍曲林-亚胺的异构体混合物，其由＞99％的式(1a)的化合物和＜1％的式(1b)的化合物组成(A2)；然后，在适合的溶剂中，将按反应路线(A1)或(A2)得到的舍曲林-亚胺异构体混合物依照下图进行重结晶(B) 其中，在式(1a)、(1b)、(2a)和(2b)中，R1，R2和R3各自独立地为氢、卤素、三氟甲基或C1-C4烷氧基。优选用于反应路线(A1)、(A2)和(B)中的溶剂选自(a)C1-C24胺，(b)C1-C12腈，(c)C2-C24羧酸酯，(d)C3-C24原酸酯，(e)C2-C24醚，(f)C1-C24烷烃，(g)芳族溶剂，(h)酰胺，(i)亚砜，(k)卤代溶剂，(l)超临界二氧化碳，和(m)质子溶剂。特别优选的溶剂(a)选自脂肪单胺，特别是甲胺，氮杂环，和脂族和芳族，未取代或取代的仲和叔单胺、二胺和三胺。另外优选的溶剂(a)符合下式(3) 其中R3为氢；C1-C5烷基；羟基-C1-C5烷基；C5-C7环烷基；未取代苯基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；R4和R5各自独立地为C1-C5烷基；C5-C7环烷基；羟基-C1-C5烷基；未取代苯基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；或R4和R5与氮原子一起形成3-6元杂环基。此外优选使用的溶剂(a)符合下式(4) 其中R6和R8各自独立地为氢；C1-C5烷基；或C5-C7环烷基，R7和R9各自独立地为C1-C5烷基；C5-C7环烷基；未取代苯基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基，或R6和R7、R8和R9、或R7和R9、视情况而定，形成3-6元的杂环基；和A2为C1-C5亚烷基。下面所述可以作为用于本专利技术的溶剂(a)的代表性实例作为脂族单胺，如甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、三乙胺、二正丙胺和三正丙胺；作为氮杂环，如乙烯亚胺、吡咯烷、哌啶和吗啉，作为脂族二胺，如N，N-二甲基乙二胺和1，6-己二胺；作为芳族单胺，如N-甲基苯胺和N，N-二甲基苯胺；作为取代的芳族单胺，如邻、间和对甲苯胺、2-、3-和4-氯苯胺、2-、3-和4-硝基苯胺；作为芳族二胺，如邻、间和对苯二胺。优选所用溶剂(b)符合以下通式(5)(5)R10-C≡N，其中R10为直链或支链C1-C12烷基；C5-C7环烷基；未取代苯基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。溶剂中具有代表性的实例包括乙腈和苄腈。作为溶剂(c)，优选使用具有通式(6)的化合物 其中R12和R13各自独立地为直链或支链C1-C12烷基；C5-C7环烷基；未取代苯基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。这类溶剂的代表性的实例包括乙酸酯，如乙酸甲酯和乙酸乙酯。本专利技术优选使用的溶剂(d)符合以下通式(7) 其中R14为氢；直链或支链的C1-C5烷基；或C5-C7环烷基；和R15为C1-C5烷基。这类溶剂的代表性的实例包括原甲酸C1-C3烷基酯，特别是原甲酸甲酯或乙酯，和原乙酸C1-C3烷基酯，特别是原乙酸乙酯。本专利技术优选使用的溶剂(e)符合以下通式(8)，(8)R16-O-R17，其中R16和R17各自独立地为直链或支链的C1-C12烷基；或C5-C7环烷基。这种溶剂的代表性的实例包括二甲醚、二乙醚、甲基乙基醚、甲基正丙基醚、甲基异丙基醚、二异丙醚，二丁醚和叔丁基甲基醚。也可以使用聚醚。本专利技术优选使用的溶剂(f)为饱和的C6-C22烃，如己烷、新己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十七烷、十八烷、十九烷、二十烷、二十一烷和二十二烷。本专利技术优选使用的溶剂(g)为苯、甲苯、二甲苯和二甲苯的异构体混合物。本专利技术优选使用的溶剂(h)特别为符合下式(9)的脂族和芳族酰胺， 其中R18和R19各自独立地为氢；C1-C5烷基；或C5-C7环烷基，和R20为C1-C5烷基；C5-C7环烷基；未取代苯基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。溶剂(i)的例子符合通式(10)，(10)R21-(S＝O)-R22，其中R21和R22各自独立地为C1-C5烷基；C5-C7环烷基；未取代苯基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式化合物（１ａ）的方法：（１ａ）＊＊＊，该方法包括：在一种适合的溶剂中，使由７５－９５％式（２ａ）的化合物（２ａ）＊＊＊与５－２５％式（２ｂ）的化合物（２ｂ）＊＊＊组成的异构体混合物（ａ）与甲胺反应，以形成舍曲林－亚胺异构体混合物，该混合物由７５－９５％的式（１ａ）的化合物和５－２５％的式（１ｂ）的化合物（１ｂ）＊＊＊组成（Ａ↓［１］），或者在一种适合的溶剂中，使由７５－９５％式（２ａ）的化合物与５－２５％式（２ｂ）的化合物组成的异构体混合物与甲胺反应，使用适合的分离方法形成富舍曲林－亚胺的异构体混合物，其由＞９９％的式（１ａ）的化合物和＜１％的式（１ｂ）的化合物组成（Ａ↓［２］）；然后，在一种适合的溶剂中，将按反应路线（Ａ↓［１］）或（Ａ↓［２］）得到的舍曲林－亚胺异构体混合物依照下图进行重结晶（Ｂ）：＊＊＊其中，在式（１ａ）、（１ｂ）、（２ａ）和（２ｂ）中，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立地为氢、卤素、三氟甲基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基。

【技术特征摘要】
EP 1999-11-16 99811055.51.制备下式化合物(1a)的方法 该方法包括在一种适合的溶剂中，使由75-95％式(2a)的化合物 与5-25％式(2b)的化合物 组成的异构体混合物(a)与甲胺反应，以形成舍曲林-亚胺异构体混合物，该混合物由75-95％的式(1a)的化合物和5-25％的式(1b)的化合物 组成(A1)，或者在一种适合的溶剂中，使由75-95％式(2a)的化合物与5-25％式(2b)的化合物组成的异构体混合物与甲胺反应，使用适合的分离方法形成富舍曲林-亚胺的异构体混合物，其由＞99％的式(1a)的化合物和＜1％的式(1b)的化合物组成(A2)；然后，在一种适合的溶剂中，将按反应路线(A1)或(A2)得到的舍曲林-亚胺异构体混合物依照下图进行重结晶(B) 其中，在式(1a)、(1b)、(2a)和(2b)中，R1，R2和R3各自独立地为氢、卤素、三氟甲基或C1-C4烷氧基。2.权利要求1的方法，其中用于反应路线(A1)和(A2)中的溶剂选自(a)C1-C24胺，(b)C1-C12腈，(c)C2-C24羧酸酯，(d)C3-C24原酸酯，(e)C2-C24醚，(f)C1-C24烷烃，(g)芳族溶剂，(h)酰胺，(i)亚砜，(k)卤代溶剂，(l)超临界二氧化碳，和(m)质子溶剂。3.权利要求1或2的方法，其中溶剂(a)选自甲胺，氮杂环，和脂族和芳族，未取代或取代的仲和叔单胺、二胺和三胺。4.权利要求3的方法，其中式(3)的化合物用作溶剂(a) 其中R3为氢；C1-C5烷基；羟基-C1-C5烷基；C5-C7环烷基；未取代苯基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；R4和R5各自独立地为C1-C5烷基；C5-C7环烷基；羟基-C1-C5烷基；未取代苯基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；或R4和R5与氮原子一起形成3-6元的杂环基。5.权利要求3的方法，其中式(4)的化合物用作溶剂(a) 其中R6和R8各自独立地为氢；C1-C5烷基；或C5-C7环烷基，R7和R9各自独立地为C1-C5烷基；C5-C7环烷基；未取代苯基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；或R6和R7、R8和R9，或R7和R9，视情况而定形成3-6元的杂环基；和，A2为C1-C5亚烷基。6.权利要求1或2的方法，其中式(5)的化合物用作溶剂(b)，(5)R10-C≡N，其中R10为直链或支链C1-C12烷基；C5-C7环烷基；未取代苯基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。7.权利要求1或2的方法，其中式(6)的化合物用作溶剂(c) 其中R12和R13各自独立地为直链或支链C1-C12烷基；C5-C7环烷基；未取代苯基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代苯基-C1-C3烷基或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。8.权利要求1或2的方法，其中式(7)的化合物用作溶剂(d) 其中R14为氢；直链或支链的C1-C5烷基；或C5-C7环烷基；R15为C1-C5烷基。9.权利要求1或2的方法，其中式(8)的化合物用作溶剂(e)(8)R16-O-R17，其中R16和R17各自独立地为直链或支链的C1-C12烷基；或C5-C7环烷基；或R16和R17与氧原子一起形成5到6元环基团。10.权利要求1或2的方法，其中，饱和C1-C22烃用作溶剂(f)。11.权利要求1或2的方法，其中溶剂(g)选自苯、甲苯、二甲苯和二甲苯的异构体混合物。12.权利要求1或2的方法，其中溶剂(h)符...

【专利技术属性】
技术研发人员：M托门，A哈夫纳，R科利，HJ基纳，F布伦纳，
申请(专利权)人：西巴特殊化学品控股有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]