α－亚胺酮的不对称氢转移合成手性沙丁胺醇的方法，涉及合成光学纯－β氨基醇类化合物沙丁胺醇的新方法。首先，以５－乙酰基水杨酸甲酯为原料，用氧化试剂氧化为５－（１，１－二羟基）－乙酰基－２－羟基苯甲酸甲酯。然后与叔丁胺反应，得到α－亚胺酮化合物。接着，以（Ｓ，Ｓ）－Ｒｕ－ＴｓＤＰＥＮ或（Ｒ，Ｒ）－Ｒｕ－ＴｓＤＰＥＮ为催化剂，在甲酸、三乙胺、惰性有机溶剂体系中不对称氢转移α－亚胺酮化合物，得光学纯的产品，即：（Ｒ）或（Ｓ）－５－［２－［（１，１－二甲基乙基）氨基］－１－羟乙基］－２－羟基苯甲酸甲酯。最后，将（Ｒ）或（Ｓ）－５－［２－［（１，１－二甲基乙基）氨基］－１－羟乙基］－２－羟基苯甲酸甲酯还原，即得光学纯的（Ｒ）或（Ｓ）手性沙丁胺醇。本发明专利技术选择性好、反应条件温和，操作过程及反应后处理简便，有利于重复和扩大规模生产，成本低廉。
【技术实现步骤摘要】
α-亚胺酮的不对称氢转移合成手性沙丁胺醇的方法，涉及合成光学纯-β氨基醇类化合物沙丁胺醇的新方法，属于手性-β氨基醇类化合物合成
技术介绍
光学纯的手性氨基醇在药物化学和有机化学中显示出越来越重要的作用。在药物化学方面，许多氨基醇类衍生物可用来作为药物，如-β氨基芳基乙醇类化合物是治疗呼吸系统及心血管系统疾病的良药。大量医学实践证明，外消旋体药物中往往只有一种光学异构体有较好的疗效，手性药物的不同对映体往往显示出不同的生理活性，因此，对光学纯的手性β-氨基芳基乙醇类化合物的研究，目前受到相关人员的极大关注。其中手性沙丁胺醇(Chiral Salbutamol)，即(R)或(S)-2-(氮-叔丁基氨基)-1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)乙醇的合成研究成为当前有机合成化学研究的一个热点，其结构式如下 目前文献报道的手性沙丁胺醇的合成方法，主要有以下两种方法(1)非对映异构体的拆分，代表性的文献有(‘Absolute Configuration of theOptical Isomers of salbulamol’(沙丁胺醇光学异构体的绝对构型)Hartley.Detal J.Med.Chem，(1971)，14，895)；(‘Enantioselective preparation ofoptical pure albuterol’(对映选择性合成光学纯沙丁胺醇)Gao.Y etalUS.Pat.No5,339,765(1995))；(‘Enantioselective preparation of opticalpure albuterol’(对映选择性合成光学纯沙丁胺醇)Gao.Y etalUS.Pat.No5,545,745(1996))；(‘Process for the production of opticallyenriched(R)-or(S)-Albuterol’(光学纯富集(R)或(S)-沙丁胺醇的制备工艺)Tokai.A.S etal，US.Pat.No6,365,756B1(2002))。(2)利用硼烷及手性噁唑硼烷催化剂，不对称还原a-亚胺酮(‘Asymmetric synthesis of(R)-and(S)-arylethanolamines from iminoketones“Gao.Y etal US.Pat.No5,442,118(1995))。非对映异构体的拆分过程冗长繁杂，原料的利用率低，而以手性噁唑硼烷为催化剂的不对称催化合成，所需催化剂用量大(10％mol)，且反应操作过程条件苛刻，可控性差，不利于重复和规模化生产。近年来发展的不对称氢转移反应(Asymmetric transfer hydrogenation reaction)，由于其高的对映选择性、温和的反应条件，简便的操作过程及反应后处理，以及廉价易得的还原试剂而倍受人们的关注，在众多的催化剂中，其中最引人注目的是Noyori研究组开发的钌催化剂Ru-TsDPEN，其结构式如下 该催化剂已成功运用于芳香酮、取代芳香酮、α，β-炔酮、α-双酮，亚胺的不对称氢转移反应，但对于α-亚胺酮的不对称氢转移反应却未见文献报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是公开一种合成手性沙丁胺醇的新方法，用本专利技术的方法制备获得的手性沙丁胺醇达到光学纯，符合药品国家标准，而且成本有大的下降。为了达到上述目的，本专利技术通过以(S，S)或(R，R)-Ru-TsPPEN为催化剂，不对称氢转移相应的α-亚胺酮，再经一步还原反应能有效的合成光学纯的手性沙丁胺醇。 本专利技术所采用的技术方案是首先，以5-乙酰基水杨酸甲酯为原料，用氧化试剂氧化为相应的酮醛化合物5-(1，1-二羟基)-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯。然后将5-(1，1-二羟基)-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯与叔丁胺反应，得到相应的α-亚胺酮化合物5-((1，1-二甲基乙基)亚胺基)乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯。接着，以(S，S)-Ru-TsDPEN或(R，R)-Ru-TsDPEN为催化剂，在甲酸、三乙胺、惰性有机溶剂体系中不对称氢转移相应的α-亚胺酮化合物5-((1，1-二甲基乙基)亚胺基)乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯，得光学纯的产品，即(R)或(S)-5--1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯。最后，将(R)或(S)-5--1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯还原，即得光学纯的(R)或(S)手性沙丁胺醇，即(R)或(S)-2-(氮-叔丁基氨基)-1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)乙醇。具体工艺如下第一步5-(1，1-二羟基)-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯的制备。首先选用DMSO/HBr(二甲亚砜/氢溴酸)氧化体系为氧化试剂，并按照二甲亚砜∶氢溴酸∶5-乙酰基水杨酸甲酯＝3∶1∶1.5～2.5摩尔比量取，其中优选3∶1∶2.0。然后在反应温度60～70℃，优选65℃，反应时间20-24h制得相应的酮醛化合物5-(1，1-二羟基)-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯。第二步α-亚胺酮化合物5-((1，1-二甲基乙基)亚胺基)乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯的制备。将第一步制得的5-(1，1-二羟基)-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯与叔丁胺按1∶1.1～2.0优选1∶1.2摩尔比投料，反应温度25-45℃，优选40℃，在一种或多种选自下组的无水非质子溶剂中进行反应，无水非质子溶剂是苯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷，1.2-二氯乙烷，乙酸乙酯，乙酸丙酯，其中优选甲苯，得到相应的α-亚胺酮化合物即5-((1，1-二甲基乙基)亚胺基)乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯。第三步(R)或(S)-5--1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯的制备。以(S，S)-Ru-TsDPEN或(R，R)-Ru-TsDPEN为催化剂，在甲酸、三乙胺、惰性有机溶剂体系中不对称氢转移相应的α-亚胺酮化合物，得光学纯的产品即(R)或(S)-5--1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯，其中催化剂的制备可参考文献反应需在CH3CN、DMF、DMSO和CH2Cl2、CHCl3等惰性溶剂中进行，其中优选DMF，反应温度一般在20℃-40℃进行，其中优选室温，反应时间20-36h，优选24h；5-((1，1-二甲基乙基)亚胺基)乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯与催化剂、甲酸、三乙胺的摩尔比为l∶100～1000∶1.5～2.5∶3～6。第四步光学纯的手性沙丁胺醇的制备。将第三步制得的(R)或(S)-5--1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯还原，即得光学纯的(R)或(S)-手性沙丁胺醇，即(R)或(S)-2-(氮-叔丁基氨基)-1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)乙醇。其中还原试剂是B2H6/CH3SCH3(BMS)，或LiAlH4，或NaBH4/BF3.C2H5OC2H5，其中优选LiAlH4，反应温度25℃-55℃，反应溶剂选用常用的无水溶剂如无水THF，或无水乙醚，或无水二甘醇二甲醚(DME)。本专利技术的优点和效果如下1.本专利技术以廉价易得的5-乙酰基水杨酸甲酯为原料，经四步反应，有效的合成手性沙丁胺醇，与现有的非对映异构体的拆分工艺及不对称合成工艺相比，选择性好、反应条件温和，操作过程及反应后处理简便。2.由于本专利技术所提供的合成步骤的路线短，操作方便，后处理简单，因此本文档来自技高网...
【技术保护点】
α－亚胺酮的不对称氢转移合成手性沙丁胺醇的方法，其特征在于：第一步：５－（１，１－二羟基）－乙酰基－２－羟基苯甲酸甲酯的制备： 首先选用ＤＭＳＯ／ＨＢｒ氧化体系为氧化试剂，并按照ＤＭＳＯ∶氢溴酸∶５－乙酰基水杨酸甲酯＝３∶１∶１．５～２．５摩尔比量取，然后在反应温度６０～７０℃，反应时间２０－２４ｈ下制得５－（１，１－二羟基）－乙酰基－２－羟基苯甲酸甲酯； 第二步：α－亚胺酮化合物的制备： 将第一步制得的５－（１，１－二羟基）－乙酰基－２－羟基苯甲酸甲酯与叔丁胺按１∶１．１～２．０摩尔比投料，反应温度２５－４５℃，在一种或多种无水非质子溶剂中进行反应，无水非质子溶剂是苯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷，１．２－二氯乙烷，乙酸乙酯，乙酸丙酯，其中优选甲苯，得到相应的α－亚胺酮化合物即：５－（（１，１－二甲基乙基）亚胺基）乙酰基－２－羟基苯甲酸甲酯； 第三步：（Ｒ）或（Ｓ）－５－［２－［（１，１－二甲基乙基）氨基］－１－羟乙基］－２－羟基苯甲酸甲酯的制备： 以（Ｓ，Ｓ）－Ｒｕ－ＴｓＤＰＥＮ或（Ｒ，Ｒ）－Ｒｕ－ＴｓＤＰＥＮ为催化剂，按５－（（１，１－二甲基乙基）亚胺基）乙酰基－２－羟基苯甲酸甲酯∶催化剂∶甲酸∶三乙胺的摩尔比为：１∶１００～１０００∶１．５～２．５∶３～６量取，在ＣＨ↓［３］ＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ和ＣＨ↓［２］Ｃｌ↓［２］、ＣＨＣｌ↓［３］惰性有机溶剂中进行，其中优选ＤＭＦ，反应温度在２０℃－４０℃进行，其中优选室温，反应时间２０－３６ｈ，优选２４ｈ，得光学纯的产品即：（Ｒ）或（Ｓ）－５－［２－［（１，１－二甲基乙基）氨基］－１－羟乙基］－２－羟基苯甲酸甲酯； 第四步：光学纯的手性沙丁胺醇的制备： 将第三步制得的（Ｒ）或（Ｓ）－５－［２－［（１，１－二甲基乙基）氨基］－１－羟乙基］－２－羟基苯甲酸甲酯还原，即得光学纯的（Ｒ）或（Ｓ）手性沙丁胺醇，即：（Ｒ）或（Ｓ）－２－（氮－叔丁基氨基）－１－（４－羟基－３－羟甲基苯基）乙醇，其中还原试剂是Ｂ↓［２］Ｈ↓［６］／ＣＨ↓［３］ＳＣＨ↓［３］，或ＬｉＡｌＨ↓［４］，或ＮａＢＨ↓［４］／ＢＦ↓［３］．Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］ＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］，其中优选ＬｉＡｌＨ↓［４］，反应温度２５℃－５５℃，反应溶剂选用无水ＴＨＦ，或无水乙醚，或无水二甘醇二甲醚。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：肖元晶，谭宙宏，杨琍苹，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。