通过简便的三步法，从α－四氢萘酮制备４－（３，４－二氯苯基）－３，４－二氢－２Ｈ－萘－１－亚基－甲胺和相关类似物。该化合物是制备ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ，（１Ｓ－顺式）－４－（３，４－二氯苯基）－１，２，３，４－四氢－Ｎ－甲基－１－萘胺所需的中间体。Ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ具有选择性５－羟色胺摄取抑制剂活性，其可成为有价值的抗抑郁药物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及从α-四氢萘酮制备4-(苯基，3-氯苯基，4-氯苯基或3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基-烷基胺的新方法。很清楚此已知方法有许多合成缺点。事实上，这需要很长时间来完成整个反应，因为此方法包括五步反应，每步反应都需要相对长的反应时间。而且，其使用昂贵的试剂例如叔丁醇钾和钯/碳催化剂，或使用非常危险的具有腐蚀性试剂例如氢溴酸、氢氟酸和酰基氯。而且，因为需要多个反应步骤，四氢萘酮的总产率非常低。在最佳情况下，对于起始物苯甲酰氯的产率不超过40％。在美国专利5019655中和I.B.Repinskaya等，Zhur.OrgKhim,18,870(1982)中描述了四氢萘酮的合成。本方法提供了直接合成所需的亚胺中间体的方法。通过四氢萘酮与甲胺以无须特别描述的反应得到亚胺，该亚胺通过钯碳脱氢制备N-甲基-1-萘基胺。在美国专利3219702、3219704和4431841中描述了该方法。按美国专利4536518和通过W.M.Welch等，J.ofMedinical Chem.1984,27,1508描述的方法将4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基-甲胺转变成sertraline。4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基-甲胺的制备方法超出本专利技术范围，在美国专利4855500中被描述。专利技术详述本专利技术涉及通式(Ⅰ)化合物的制备方法 其中R是1-6个碳原子的烷基，和R1和R2各自是氢或氯，此方法包括在有效量的酸催化剂的存在下，将通式(Ⅱ)的N-烷基-1-萘基胺与通式(Ⅲ)的化合物反应，得到通式(Ⅰ)的化合物。 优选R是甲基或乙基，和R1和R2都是氯。最优选R是甲基。具体地说，本专利技术涉及按以下流程从N-烷基-1-萘基胺制备通式(Ⅰ)药物中间体 其中R是1-6个碳原子的烷基，和R1和R2各自是氢或氯，此方法包括在有效量的酸催化剂的存在下，形成通式(Ⅰ)的化合物。优选的药物中间体是4-(苯基，3-氯苯基，4-氯苯基或3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基-烷基胺。优选反应步骤 在TiCl4的存在下进行，和反应步骤 优选以5％Pd/C催化剂进行。更具体地说，本专利技术涉及通式(A)的4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基-甲胺制备方法 此方法包括在有效量的酸催化剂的存在下，将通式(B)的N-甲基-1-萘胺与通式(C)的邻二氯苯反应，得到通式(A)的化合物。 在上面反应中，优选的酸催化剂是溴化铝或氯化铝，最优选氯化铝。本专利技术使用的酸催化剂的量基于N-烷基-1-萘胺的用量为1-6摩尔当量，优选使用N-甲基-1-萘胺。最优选，本专利技术以溴化铝或氯化铝作为酸催化剂时，用量基于N-烷基-1-萘胺的量为0.1-10摩尔当量，优选4-8摩尔当量，最优选5-7摩尔当量，优选使用N-甲基-1-萘胺。最优选，按以下流程，以新方法从N-甲基-1-萘胺制备药物中间体4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基-甲基胺 以下实施例只是为了说明本专利技术，但不是以任何方式限制本专利技术。实施例1N-甲基-1-萘胺的合成在-5-0℃下，向10g(68mmol)α-四氢萘酮的140ml甲苯溶液中加入200ml(400mmol)的2.0M甲胺的四氢呋喃溶液。加入完成后，将反应混合物冷却至-40℃，并在15分钟内加入34.6ml(34.6mmol)1M的四氯化钛的二氯甲烷溶液。加入完成后，将反应混合物温热至室温。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩至粗油。然后将粗油溶解在150ml二甲苯，并加入200mg5％钯碳催化剂。然后将反应混合物加热回流16小时。过滤除去钯碳催化剂并浓缩滤液，得到8g粗油，通过快速色谱提纯(硅胶，2.5％乙酸乙酯己烷溶液)，得到6g油，产率60％。实施例2将N-甲基-1-萘胺转变成4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基-甲胺在室温下，向在70g邻二氯苯中的40g(150mmol)溴化铝悬浮液中滴加在4g邻二氯苯中的4g(25mmol)N-甲基-1-萘胺溶液。加入过程在15分钟内完成，然后向反应混合物中加入0.5g(6mmol)48％氢溴酸溶液，然后加热至100℃。加热2小时后，通过薄层色谱分析，只检测到痕量的N-甲基-1-萘胺。继续加热2小时，接着将反应混合物冷却至室温。然后将反应物加到200ml冷却的2.5N氢氧化钠水溶液中并搅拌15分钟。用总量为300ml的乙酸乙酯萃取。合并所有有机层并用无水硫酸钠和3g活性炭(DACRO G-60,100目)干燥。15分钟后，过滤混合物和将浅黄色滤液在真空下浓缩，得到7.3g粗固体(96％产率)。以乙醚重结晶此粗固体，得到4.7g(孤立产率61.8％)白色固体，熔点142-144℃。实施例3将N-甲基-1-萘胺转变成4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基-甲胺在室温下，向在70g邻二氯苯中的20g(150mmol)氯化铝悬浮液中滴加在4g邻二氯苯中的4g(25mmol)N-甲基-1-萘胺溶液。加入过程在15分钟内完成，然后向反应混合物中加入0.6g(6mmol)38％盐酸溶液，然后在100℃加热20小时。然后将反应物加到300ml冷却的2.5N氢氧化钠水溶液中并搅拌15分钟。用总量为200ml的乙酸乙酯萃取。合并所有有机层并用无水硫酸钠和活性炭(DACRO G-60,100目)干燥。15分钟后，过滤混合物和将浅黄色滤液在真空下浓缩，得到粗固体。以乙醚重结晶此粗固体，得到4.3g(孤立产率56.6％)白色固体，熔点142-144℃。实施例4N-乙基-1-萘胺转变成4-(3,4-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-萘-1-亚基-乙胺在室温下，向在80g邻二氯苯中的23.3g(175mmol)氯化铝悬浮液中滴加在5g邻二氯苯中的5g(29mmol)N-乙基-1-萘胺溶液。加入过程在15分钟内完成，然后向反应混合物中加入0.6g(6mmol)38％盐酸溶液，然后将反应混合物在120℃加热20小时。通过质谱检测，标题产物为主要产物(m/z=317)。权利要求1．通式(Ⅰ)化合物的制备方法 其中R是1-6个碳原子的烷基，和R1和R2各自是氢或氯，此方法包括在有效量的酸催化剂的存在下，将通式(Ⅱ)的N-烷基-1-萘胺与通式(Ⅲ)的化合物反应，得到通式(Ⅰ)的化合物。2．权利要求1的方法，其中R是甲基或乙基，和R1和R2都是氯。3．权利要求1或2的方法，其中R是甲基。4．权利要求1-3任一项的方法，其中酸催化剂是溴化铝或氯化铝。5．权利要求4的方法，其中酸催化剂是氯化铝。6．权利要求1-5任一项的方法，其中酸催化剂的量相对于N-烷基-1-萘胺的量为0.1-10摩尔当量。7．权利要求6的方法，其中酸催化剂的量相对于N-烷基-1-萘胺的量为4-8摩尔当量。8．权利要求7的方法，其中酸催化剂的量相对于N-烷基-1-萘胺的量为5-7摩尔当量。9．权利要求6-8的任一方法，其中酸催化剂是基于N-甲基-1-萘胺。10．按权利要求1-9的任一方法制备通式(A)的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-萘-1-亚基-甲胺 此方法包括在有效量的酸催化本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物的制备方法（Ⅰ） ＊＊＊其中Ｒ是１－６个碳原子的烷基，和Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自是氢或氯，此方法包括在有效量的酸催化剂的存在下，将通式（Ⅱ）的Ｎ－烷基－１－萘胺与通式（Ⅲ）的化合物反应，得到通式（Ⅰ）的 化合物。＊＊＊。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：SP岑，SD帕斯托尔，PA奥多里斯奥，
申请(专利权)人：西巴特殊化学品控股有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。