本发明专利技术涉及具有葡糖激酶活化作用，可用作糖尿病的治疗药物的下式（Ｉ）所示化合物或其药学上可接受的盐，式（Ｉ）中，Ｘ１表示氧原子等，Ｘ２表示氧原子等，Ｒ１表示烷基磺酰基等Ａ环上的基团，Ｒ２表示可被卤素原子等取代的碳原子数为３－７的环状烷基等，Ｒ３表示低级烷基等Ｂ环上的取代基，式（ＩＩ）表示６－１０元芳基等，式（ＩＩＩ）表示Ｂ环上可具有上述Ｒ３中所示取代基、该Ｂ环中与式（Ｉ）的酰氨基的氮原子相连的碳原子与该环中的氮原子一起形成Ｃ＝Ｎ的单环或双环杂芳基。ａ．．．环Ａ？？ｃ．．．环Ａｂ．．．环Ｂ？？ｄ．．．环Ｂ
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含有杂芳基氨基甲酰基苯衍生物作为有效成分的葡糖激酶活化剂。进一步涉及新的杂芳基氨基甲酰基苯衍生物。
技术介绍
葡糖激酶(GK)(ATPD-己糖6-磷酸转移酶，EC2.7.1.1)是哺乳类的四种己糖激酶之一(己糖激酶IV)。己糖激酶是糖酵解体系的最早阶段的酶，催化从葡萄糖到葡糖6-磷酸的反应。葡糖激酶主要局限于在肝脏和胰脏β细胞中进行表达，通过控制这些细胞的葡萄糖代谢的限速步骤，在全身性糖代谢中起着重要作用。肝脏和胰脏β细胞的葡糖激酶分别由于剪接的不同而N末端的15个氨基酸序列不同，但酶学性质是相同的。葡糖激酶以外的3种己糖激酶(I、II、III)，其酶活性在1mM以下的葡萄糖浓度下即达到饱和，而与此相对，葡糖激酶相对于葡萄糖的Km则接近于生理血糖值，为8mM。因此，经由葡糖激酶，细胞内葡萄糖代谢以对应于正常血糖(5mM)到饭后血糖上升(10-15mM)的血糖变化的形式发生代谢亢进。 大约从10年前开始，有人提出了葡糖激酶作为胰脏β细胞或肝脏糖传感器起作用的假设(Garfinkel D等著，“Computer modelingidentifies glucokinase as glucose sensor of pancreatic beta-cells(计算机建模鉴定作为胰腺β细胞的葡萄糖传感器的葡糖激酶)”，AmericanJournal Physiology，第247卷(3Pt2)，1984年，P527-536)。 由最近的葡糖激酶基因操作小鼠的结果可知，实际上葡糖激酶在全身的葡萄糖体内稳态方面发挥着重要作用。葡糖激酶基因遭到破坏的小鼠在出生后不久即死亡(例如Grupe A等著的“Transgenicknockouts reveal a critical requirement for pancreatic beta cellglucokinase in maintaining glucose homeostasis(转基因敲除显示胰腺β细胞葡糖激酶在维持葡萄糖内环境稳定中的关键作用)”，Cell，第83卷，1995年，P69-78)，而使葡糖激酶过量表达的正常和糖尿病小鼠的血糖值则降低(例如Ferre T等著的“Correction ofdiabetic alterationsby glucokinase(通过葡糖激酶纠正糖尿病性改变)”，Proceedings of theNational Academy of Sciences of the U.S.A.，第93卷，1996年，P7225-7230)。随着葡萄糖浓度上升，胰腺β细胞和肝细胞的反应不同，但都对应于使血糖降低的方向。胰腺β细胞分泌更多的胰岛素，肝脏在摄取糖作为糖原储存的同时，使糖释放减少。 这样，葡糖激酶酶活性的变化对于哺乳类经由肝脏和胰腺β细胞的葡萄糖体内稳态发挥着重要作用。在称为MODY2(青年成熟期突发型糖尿病)的青年中糖尿病发病的病例中，发现有葡糖激酶基因的突变，葡糖激酶活性的降低成为血糖上升的原因(例如Vionnet N等著的“Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onsetnon-insulin-dependent diabetes mellitus(葡糖激酶基因中的无义突变导致非胰岛素依赖性糖尿病的早期起始)”，Nature Genetics，第356卷，1992年，P721-722)。 另一方面，还发现了具有使葡糖激酶活性上升的突变的家族，这些人显示出低血糖症状(例如Glaser B等著的“Familial hyperinsulinismcaused by an activating glucokinase mutation(活化性葡糖激酶突变导致的家族性高胰岛素血症)”，New England Journal Medicine，第338卷，1998年，P226-230)。 由此可知，葡糖激酶对于人类也是作为葡萄糖传感器发挥作用，对于葡萄糖体内稳态具有重要作用。另一方面，可想到多数II型糖尿病患者有可能利用葡糖激酶传感器体系进行血糖调节。由于葡糖激酶活化物质可望具有促进胰腺β细胞分泌胰岛素的作用和肝脏糖摄取亢进并抑制糖释放的作用，因而可考虑将其用作II型糖尿病患者的治疗药物。 近年来，清楚了胰腺β细胞型葡糖激酶在大鼠的脑中、特别局限于在摄食中枢(下丘脑腹内侧Ventromedial hypothalamus，VMH)进行表达。VMH中约2成的神经细胞被称为葡萄糖应答性神经元，它们一直被认为对控制体重具有重要作用。向大鼠脑内给予葡萄糖时，大鼠的进食量减少，而与此相对，向脑内给予葡萄糖类似物葡萄糖胺，以此抑制葡萄糖代谢时，大鼠过量进食。由电生理学实验可知，葡萄糖应答性神经元与生理性葡萄糖浓度变化(5-20mM)相呼应而被活化，而其活性因葡萄糖胺等抑制葡萄糖代谢而受到抑制。可推定VHM的葡萄糖浓度感知系统具有与胰腺β细胞的胰岛素分泌一样的由葡糖激酶介导的机理。因此，除肝脏、胰脏β细胞外，VHM中进行葡糖激酶活化的物质不仅具有血糖纠正效果，而且对于给多数II型糖尿病患者带来困扰的肥胖也可能具有纠正作用。 由上述内容可知，具有葡糖激酶活化作用的化合物可用作糖尿病的治疗药物和/或预防药物，或者用作视网膜病、肾病、神经机能病、缺血性心脏病、动脉硬化等糖尿病慢性并发症的治疗和/或预防药物，还可用作肥胖的治疗和/或预防药物。 作为与本专利技术所涉及的杂芳基氨基甲酰基苯衍生物(I)一样在苯环的3位和5位上具有取代基的化合物，已公开了下述结构式(IV) 所示化合物。该化合物是杂芳基氨基甲酰基苯环的3位和5位上都为叔丁基，不存在本专利技术化合物的在3位和5位上具有烷基的情况。另外，虽然具有与氨基甲酰基的氮原子相连的咪唑并吡啶，但该咪唑并吡啶基的吡啶环中所含N的位置与氨基甲酰基的相对位置关系，与本专利技术化合物所具有的氨基甲酰基与杂芳基所具有的氮原子的相对位置关系不同(例如日本特表平11-505524号公报)。 进而，作为在杂芳基氨基甲酰基苯衍生物的苯环上具有两个取代基的化合物，已公开了下式(V) 所示化合物(例如日本特表2001-526255号公报)。 上述专利文献2中所记载的化合物的两个取代基中，一个为三氟甲基苯基氨基，该三氟甲基苯基氨基包含在本专利技术化合物的X1-A环-R1中，并且作为与氨基甲酰基的氮原子相连的基团，含有吡啶环，这一点与本专利技术化合物的部分结构是共通的，但与氨基甲酰基的氮原子相连的吡啶环中氮原子的位置则是不同的，本专利技术化合物中是在与氨基甲酰基的氮原子相连的吡啶环中碳原子的邻位，而上述专利文献2所记载的化合物中，与氨基甲酰基的氮原子相连的吡啶环中的碳原子还间隔了一个碳原子才与氮原子相连，这一点上两者是不同的，而且甲氧基的连接位置也与本专利技术化合物的连接位置不同。 还公开了式(VI) 所示化合物(例如特表2002-509536号公报)。 上述专利文献3中所记载的化合物，其苯环上的两个取代基中，一个具有2-甲基-4-碘-苯基氨基，并且在与氨基甲酰基的氮原子相连的碳原子的邻位本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）所示化合物或其药学上可接受的盐， ＊＊＊ （Ⅰ） 式中Ｘ↑［１］表示氧原子、硫原子或ＮＨ，Ｘ↑［２］表示氧原子、硫原子或ＣＨ↓［２］，Ｒ↑［１］表示选自烷基磺酰基、烷酰基、低级烷基、羟基烷基、羟基、烷基氨基甲酰基、烷基氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、烷硫基、烷氧基、二烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基、卤素原子、烷酰基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、氰基和三氟甲基的可在Ａ环上具有的１个或２个取代基，Ｒ↑［２］表示可具有选自卤素原子、羧基、烷氧基羰基、羟基、氨基（该氨基可进一步被１或２个烷酰基或低级烷基取代）、烷氧基和Ｎ－烷基氨基甲酰基的取代基的碳原子数为３－７的环状烷基（构成该环的一个碳原子（构成该环的碳原子中与Ｘ↑［２］相连的碳原子除外）可被氧原子、ＮＨ、Ｎ－烷酰基或ＣＯＮＨ置换）、直链或支链状低级烷基或低级烯基，Ｒ↑［３］表示选自低级烷基、烷氧基、烷基氨基、低级二烷基氨基、卤素原子、三氟甲基、羟基烷基（该羟基烷基中羟基的氢原子可被低级烷基取代）、氨基烷基、烷酰基、羧基、烷氧基羰基和氰基的可在Ｂ环上具有的１个或２个取代基，式（Ⅱ） ＊＊＊ （Ⅱ） 表示环上可具有１或２个上述Ｒ↑［１］中所示取代基的６－１０无芳基或５－７元杂芳基，式（Ⅲ） ＊＊＊ （Ⅲ） 表示Ｂ环上可具有１或２个上述Ｒ↑［３］中所示取代基、该Ｂ环中与式（Ⅰ）的酰氨基的氮原子相连的碳原子与该环中的氮原子一起形成Ｃ＝Ｎ的单环或双环杂芳基。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：饭野智晴，桥本宪明，中岛弘，高桥启治，西村辉之，永木淳一，
申请(专利权)人：万有制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。