选择性HERB2抑制剂ARRY-380的多晶型物和含有它们的药物组合物制造技术

本文提供了N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的多晶型物。本发明专利技术还公开了制备所述多晶型物和包含所述多晶型物的药物组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】选择性HERB2抑制剂ARRY-380的多晶型物和含有它们的药物组合物专利技术背景专利
本文提供了 N4-(4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉_4，6-二胺的多晶型物。另外，本文提供了包含N4- (4- ([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的多晶型物的药物组合物和制备所述多晶型物的方法。技术状态描述N4-(4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶 _7_ 基氧基)_3_ 甲基苯基)_N6_ (4，4_ 二甲基_4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺(也称为“ARRY-380” )，其具有以下结构:

【技术保护点】
一种结晶多晶型物，其为N4‑(4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯基)‑N6‑(4,4‑二甲基‑4,5‑二氢噁唑‑2‑基)喹唑啉‑4,6‑二胺游离碱。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.14 US 61/547,615;2012.03.02 US 61/606,1851.一种结晶多晶型物，其为N4-(4-( [1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺游离碱。2.一种财-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_7_基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的结晶多晶型物，形式A。3.根据权利要求2所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图1基本上相同的XRTO谱图。4.根据权利要求2或3所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约20.3处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。5.根据权利要求2至4中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约 19.1,20.3,21.9,23.1 和 25.2 处具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 +0.2)。6.一种制备权利要求2至5中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)将非晶形的N4-(4- ([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺与1:1的EtOH:水混合；以及 (b)将所述固体重结晶以制备形式A。7.根据权利要求6所述的方法，其中将步骤(a)中的所述混合物进行加热。8.根据权利要求6或7 所述的方法，其中将步骤(a)中的所述混合物加热至约50°C。9.一种财-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_7_基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的结晶多晶型物，形式B。10.根据权利要求9所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约9.9和25.5处具有XRPD衍射峰(2 Θ度±0.3)。11.根据权利要求9或10所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约9.9、16.9、18.0、20.7 和 25.5 处具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 ±0.3)。12.—种制备权利要求9至11中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括: (al)将财-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E与选自MeOH的溶剂混合，或 (a2)将非晶形的N4- (4- ([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺与选自MeOH、丙酮和DCM的溶剂混合，或 (a3)将财-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式C/G的混合物与选自EtOH的溶剂混合，或 (a4)将财-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)_N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式A与选自IPA的溶剂混合， (b)产生具有所述N4-(4-([l，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺和所述溶剂的溶液，以及 (c)将所述固体重结晶以制备形式B;或 (dl)将财-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E或非晶形的N4-(4-([l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺与ACN混合，或 (d2)将财-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式G单四氢呋喃与THF混合，以及 (e)将所述固体重结晶以制备形式B;或 (f)加热N4-(4-([l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式B乙醇，以及 (g)回收所述固体以制备形式B。13.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(b)中的所述溶液通过加热步骤(a2)或(a4)的所述混合物回流来产生。14.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(b)中的所述溶液通过使用EtOH作为溶剂并将步骤(a3)的所述混合物加热至约70°C来产生。15.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(f)中的加热在约100°C至约200°C进行。16.一种N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的结晶多晶型物，形式B甲醇。17.根据权利要求16所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图2基本上相同的XRH)谱图。18.根据权利要求16或17所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约.10.0处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。19.根据权利要求16至18中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约 8.5、10.0、13.4、17.0 和 25.5 处具有 XRI3D 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。20.一种制备权利要求16至19中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)将N4-(4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶 _7_ 基氧基)_3_ 甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E或非晶形的N4-(4-([l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺与MeOH混合； (b)产生具有所述N4-(4-([l，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺和MeOH的溶液，以及 (c)将所述固体重结晶以制备形式B甲醇。21.根据权利要求20所述的方法，其中步骤(b)中的所述溶液通过加热步骤(a)的所述混合物回流来产生。22.—种N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的结晶多晶型物，形式B乙醇。23.根据权利要求22所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图3基本上相同的XRro谱图。24.根据权利要求22或23所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在在约.25.4处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。25.根据权利要求22至24中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约 9.9,13.3,20.7,24.6 和 25.4 处具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 +0.2)。26.一种制备权利要求22至25中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)将财-(4-([1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式C/G混合物与EtOH混合； (b)产生具有所述N4-(4-([l，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺和EtOH的溶液，以及 (c)将所述固体重结晶以制备形式B乙醇。27.根据权利要求26所述的方法，其中步骤(b)中的所述溶液通过将步骤(a)的所述混合物加热至约70°C来产生。28.—种N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的结晶多晶型物，形式B异丙醇。29.根据权利要求28所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图4基本上相同的XRH)谱图。30.根据权利要求28或29所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约16.9处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。31.根据权利要求28至30中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约 9.8、16.9、17.9、20.6 和 25.1 处具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。32.—种制备权利要求28至31中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)将N4-(4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶 _7_ 基氧基)_3_ 甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式A与IPA混合； (b)产生具有所述N4-(4-([l，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺和IPA的溶液，以及 (c)将所述固体重结晶以制备形式B异丙醇。33.根据权利要求32所述的方法，其中步骤(b)中的所述溶液通过加热步骤(a)的所述混合物回流来产生。34.一种N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的结晶多晶型物，形式B乙腈。35.根据权利要求34所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图5基本上相同的XRro谱图。36.根据权利要求34或35所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约25.7处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。37.根据权利要求34至36中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约 10.0、13.5、16.9、24.9 和 25.7 处具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。38.一种制备权利要求34至37中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括:(a)将财-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E或非晶形的N4-(4-([l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺与ACN混合，以及 (b)将所述固体重结晶以制备形式B乙腈。39.一种N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的结晶多晶型物，形式B丙酮。40.根据权利要求39所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图6基本上相同的XRH)谱图。41.根据权利要求39或40所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约9.9处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。42.根据权利要求39至41中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约 9.9、17.0、18.0、24.7 和 25.5 处具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。43.一种制备权利要求39至42中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)将非晶形的N4-(4- ([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺与丙酮混合； (b)产生具有所述N4-(4-([l，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺和丙酮的溶液；以及 (c)将所述固体重结晶以制备形式B丙酮。44.根据权利要求43所述的方法，其中步骤(b)中的所述溶液通过加热步骤(a)的所述混合物回流来产生。45.一种N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的结晶多晶型物，形式B二氯甲烷。46.根据权利要求45所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图7基本上相同的XRH)谱图。47.根据权利要求45或46所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约16.9处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。48.根据权利要求45至47中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约 10.0、13.4、16.9、20.7 和 25.6 处具有 XRI3D 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。49.一种制备权利要求45至48中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)将非晶形的N4-(4- ([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺与DCM混合； (b)产生具有所述N4-(4-([l，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺和DCM的溶液，以及 (c)将所述固体重结晶以制备形式B二氯甲烷。50.根据权利要求49所述的方法，其中步骤(b)中的所述溶液通过加热步骤(a)的所述混合物回流来产生。51.一种N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的结晶多晶型物，形式B四氢呋喃。52.根据权利要求51所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图8基本上相同的XRro谱图。53.根据权利要求51或52所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约25.4处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。54.根据权利要求51至53中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约 9.8、16.7、17.9、24.7 和 25.4 处具有 XRH)衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。55.一种制备权利要求51至54中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)将财-(4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式G单四氢呋喃与THF混合；以及 (b)将所述固体重结晶以制备形式B四氢呋喃。56.一种N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的结晶多晶型物，无水形式B。57.根据权利要求56所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图9基本上相同的XRro谱图。58.根据权利要求56或57所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约9.9处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。59.根据权利要求56至58中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约 9.9、13.6、18.1、21.5 和 25.5 处具有 XRI3D 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。60.一种制备权利要求56至59中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)加热N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式B ；以及 (b)回收所述固体以制备无水形式B。61.根据权利要求60所述的方法，其中步骤(a)中的所述加热在约100°C至约200°C进行。62.一种N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的结晶多晶型物，形式C。63.根据权利要求62所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图10基本上相同的XRro谱图。64.根据权利要求62或63所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约5.0处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。65.根据权利要求62至64中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约 5.0、14.4、15.3、18.4 和 18.9 处具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。66.—种制备权利要求62至65中任一项所述的结晶多晶型物的方法,所述方法包括: (a)将财-(4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式A与2-甲氧基乙醇混合； (b)产生具有所述N4-(4-([l，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺和2-甲氧基乙醇的溶液，以及 (C)将所述固体重结晶以制备形式C。67.根据权利要求66所述的方法，其中步骤(b)中的所述溶液通过将步骤(a)的所述混合物加热至约50°C来产生。68.一种N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的结晶多晶型物，形式D。69.根据权利要求68所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约8.0和12.7处具有XRPD衍射峰(2 Θ度±0.3)。70.根据权利要求68或69所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在8.0、9.8、11.3、12.6、13.9、16.2、17.2 和 19.7 处具有 XRI3D 衍射峰(2 Θ 度 ±0.3)。71.一种制备权利要求68至70中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括: (al)将非晶形的N4-(4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺与选自EtOAc、二噁烷和乙酸丙酯的溶剂混合，或 (a2)将财-(4-( [1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)_N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E与选自丙酮和乙酸丙酯的溶剂混合，以及 (b)将所述固体重结晶以制备形式D。72.一种N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的结晶多晶型物，形式D乙酸乙酯。73.根据权利要求72所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图11基本上相同的XRro谱图。74.根据权利要求72或73所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约8.0处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。75.根据权利要求72至74中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约 8.0、12.7、16.1、17.1 和 19.8 处具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。76.一种制备权利要求72至75中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)将非晶形的N4-(4- ([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺与EtOAc混合；以及 (b)将所述固体重结晶以制备形式D乙酸乙酯。77.一种N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的结晶多晶型物，形式D二噁烷。78.根据权利要求77所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图12基本上相同的XRH)谱图。79.根据权利要求77或78所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约19.5处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。80.根据权利要求77至79中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约 7.8、IL 1,12.5,19.5 和 23.1 处具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。81.一种制备权利要求77至80中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)将非晶形的N4-(4- ([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺与二噁烷混合；以及 (b)将所述固体重结晶以制备形式D二噁烷。82.一种N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的结晶多晶型物，形式D丙酮。83.根据权利要求82所述的结晶多晶 型物，其中所述多晶型物具有与图13基本上相同的XRH)谱图。84.根据权利要求82或83所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约.8.0处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。85.根据权利要求82至84中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约 8.0、17.1、21.4、23.6 和 27.5 处具有 XRI3D 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。86.一种制备权利要求82至85中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)将财-(4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E与丙酮混合；以及 (b)将所述固体重结晶以制备形式D丙酮。87.一种N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的结晶多晶型物，形式D乙酸丙酯。88.根据权利要求87所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图14基本上相同的XRH)谱图。89.根据权利要求87或88所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约.8.0处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。90.根据权利要求87至89中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约 8.0、12.7、16.1、17.1 和 19.8 处具有 XRI3D 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。91.一种制备权利要求87至90中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)将N4-(4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶 _7_ 基氧基)_3_ 甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E或非晶形的N4-(4-([l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺与乙酸丙酯混合；以及 (b)将所述固体重结晶以制备形式D乙酸丙酯。92.一种N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的结晶多晶型物，形式E。93.根据权利要求92所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图15基本上相同的XRro谱图。94.根据权利要求92或93所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约.16.1处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。95.根据权利要求92至94中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约 8.7、9.4、11.9、16.1 和 23.7 处具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。96.一种制备权利要求92至94中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)在碱性条件下将1-(4-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3- (1-羟基-2-甲基丙-2-基)硫脲在THF中混合； (b)将水加入所述混合物以形成N4-(4- ([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑_2_基)喹唑啉-4，6- 二胺的油状物； (c)(c)将所述产物以N4-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E进行回收。97.根据权利要求96所述的方法，其中步骤(a)中的所述碱性条件通过2.5N NaOH提供。98.一种N4-(4-([l， 2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的结晶多晶型物，形式F。99.根据权利要求98所述的结晶多晶型...

【专利技术属性】
技术研发人员：DT柯森，CM林德曼，DJ瓦特森，
申请(专利权)人：阵列生物制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US