本发明专利技术提供了取代的4-甲酰氨基-异二氢吲哚酮衍生物，其相对于聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-2选择性抑制聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-1的活性。本发明专利技术的化合物因此用于治疗疾病，例如癌症、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。本发明专利技术还提供制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供新的取代的4-甲酰氨基-异二氢吲哚酮衍生物，经证实相对于其聚 (ADP-核糖）聚合酶-2 (PARP-2)是有效和选择性的聚（ADP-核糖）聚合酶-1 (PARP-1)抑 制剂，且由此用于治疗癌症、心血管疾病、神经系统损伤和炎症。本专利技术还提供制备这些化 合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病 的方法。
技术介绍
聚（ADP-核糖）聚合酶属于催化将ADP-核糖单元加入至DNA或不同受体蛋白的 18成员家族，其影响如下多种细胞过程：复制，转录，分化，基因调节、蛋白质降解和纺锤体 保持。PARP-1和PARP-2是PARPs中唯一由DNA损伤激活的且涉及DNA修复的酶。 PARP-1是由3个结构域组成的核蛋白质：含有两种锌指的N-末端DNA-结合结构 域，自动修饰结构域，和C-末端催化结构域。PARP-1通过锌-指结构域结合至DNA断裂单 链（SSB)，裂解NAD+，和使多个ADP-核糖单元附着于靶蛋白，例如组蛋白类和多种DNA修 复酶。这导致高度地带负电荷的靶，其又通过碱基切除修复途径导致损伤DNA的解链和修 复。在人工破坏特定基因的小鼠模型中，PARP-1的缺失损害DNA修复，但是它不是胚胎致 死的。而双敲除PARP-1和PARP-2小鼠死于胚胎发育早期，其暗示两种酶显示不完全重叠 的功能。增强的PARP-1表达和/或活性已被显示于不同肿瘤细胞系中，包括恶性淋巴瘤， 肝细胞癌，子宫颈癌，结直肠癌，白血病。这可以允许肿瘤细胞抵抗基因毒性应激和增加它 们对DNA-损伤剂的耐药性。因此，已经显示，通过小分子抑制PARP-1使肿瘤细胞对细胞毒 性治疗（例如替莫唑胺、钼，拓扑异构酶抑制剂和辐射）敏感。显著窗口（window)似乎存 在于PARP抑制剂实现治疗利益的能力和不期望的副作用之间。然而组合PARP抑制剂与 DNA损伤剂的治疗用途不是新的，使用这些试剂作为单一治疗，特别是在同源的重组DNA修 复中肿瘤遗传学背景缺乏的情况下，代表新的方法。BRCA-1或BRCA-2同源重组修复基因中 杂合生殖细胞系突变的个体显示出生存时发展乳腺癌和其它癌的高风险。在突变载体中出 现的肿瘤通常丧失野生类型等位基因，且不表达功能性BRCA-1和BRCA-2蛋白。 因此，这些两种蛋白的丧失导致在由同源重组引起的双链断裂的修复中的肿 瘤-特异性功能障碍。已知的是，当PARP-1被抑制时，碱基切除修复减少，在正常的细胞周 期期间产生的单链断裂持续。也已经明确的是，复制叉遭遇未修复断裂可以形成双链断裂， 其通常由同源重组修复。与野生型细胞相比，在同源重组修复（例如BRCA-1和BRCA-2突变 体）中缺乏的肿瘤细胞因此对PARP抑制高度敏感。这与合成致死性的概念一致，其中两种 途径各自缺陷是无害的，但是其组合缺陷变为致死的：PARP抑制剂在具有特异性DNA修复 缺陷的肿瘤患者中可以更有效，而所述抑制剂没有影响正常的杂合组织。除了表示大部分 的遗传性的乳腺癌和卵巢癌的BRCA突变体，推定的患者群体还包括重要部分的偶发的癌， 其在同源重组修复中具有缺陷，一种被称为"BRCAness"的现象。例如，甲基化BRCA-1或 FANCF基因的启动子和扩增EMSY基因，其编码BRCA-2相互作用蛋白质。通过合理推断PARP和BRCA-1和BRCA-2的合成致死性，可能的是，在双链断裂修复中不多余的任何基因缺乏应 对PARP抑制敏感。例如，在患有T-细胞前淋巴细胞白血病和B-细胞慢性淋巴细胞白血 病和乳腺癌的患者中发现的ATM缺陷，以及在肉瘤、乳腺癌、卵巢癌和脑肿瘤中鉴定的CHK2 生殖细胞系突变，在与PARP缺陷以及其它已知的HR途径蛋白（包括RAD51、DSS1、RAD54、 RPA1、NBS1、ATR、CHK1、CHK2、FANCD2、FANCA、FANCC和pTEN)中的缺乏相组合的情况下，也 显示出是合成致死的。在胰腺癌中已发现FANCC和FANCG突变。已经发现在卵巢癌、乳腺 癌、子宫颈癌、肺癌中甲基化的FANCF启动子。BRCA-突变的癌可以对PARP抑制剂单一治疗 敏感的第一临床证据来自于口服小分子PARP抑制剂奥拉帕利的I期试验。在富集的BRCA 突变载体I期群体中，在19名具有BRCA突变和乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌患者中观察到有 47%的目标响应率。目前已知，在II期临床试验中，其它PARP抑制剂、例如Rucaparib和 Veliparib与单一活性剂的组合。早期迹象是这些治疗显示作为单一活性剂的低毒性。无 论如何，在长期治疗计划表或组合方面，预期对PARP-1具有高选择性的化合物显示甚至毒 性更低。 PARP-1也已经涉及血管发生。特别地，PARP-1抑制似乎导致减少转录缺氧-可诱 导的因子la肿瘤细胞适应于缺氧的重要调节子的蓄积。 促炎症性刺激触发导致产生过硝酸盐和羟基残基的促炎症性介质的释放，其反过 来又产生DNA单链断裂以及随后的PARP-1的激活。PARP-1的过度激活消耗NAD+，且能量 储存，最终导致细胞功能障碍和坏死。这种细胞自杀原理已经涉及如下病症的病理机理：中 风，心肌局部缺血，糖尿病，糖尿病-相关的心血管功能障碍，休克，创伤性中枢神经系统损 伤，关节炎，结肠炎，变应性脑脊髓炎和多种其它形式的炎症。特别感兴趣的是PARP-1增强 核因子kB-介导的转录，其在炎症性细胞因子、趋化因子和炎症性介质的表达中发挥重要 作用。 在专利技术人为JanssenPharmaceutica的WO2007/047646中描述了用于治疗激酶 病症的取代的二氢-异吲哚酮类;Wender等人在US7, 232, 842中请求保护作为激酶抑制 剂的异吲哚酮类似物。Gandhi等人的专利申请US2008/0108659描述了作为聚（ADP-核 糖）聚合酶抑制剂的3-氧代-2, 3-二氢-1H-异吲哚类，还报道在如下文献中：Bioorg. Med.Chem.Lett.，2010, 20, 1023-1026。专利技术人均为NervianoMedicalSciences的TO 2011/006794和WO2011/006803描述了作为选择性PARP-1抑制剂的3-氧代-2, 3-二 氢-1H-异吲哚-4-甲酰胺类。
技术实现思路
本专利技术提供了新的4-甲酰氨基-异二氢吲哚酮衍生物，经证实其相对于PARP-2 是有效和选择性的PARP-1抑制剂，并且因此适用于治疗癌症、心血管疾病、神经系统损伤 和炎症。 本专利技术还提供制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和使用包含 这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。 因此，本专利技术的第一个目的在于提供式（I)的化合物：【主权项】1. 式⑴的化合物： 其中：R是氢或氟；且 n、m、Rl和R2具有如下含义： a) n是O且m是0、1、2或3 ; Rl是3-至6-元环烷基或4-至6-元杂环基；且 R2是3-, 5-或6-元环烷基、4-至6-元杂环基、芳基或杂芳基； 或 b) n是1且m是0; Rl是3-至6-元环烷基或芳基，它们各自任选地进一步被一个或多个直链或支链 (C1-C6)-烷基取代；且 R2不存在、为3-至6本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)的化合物：其中：R是氢或氟；且n、m、R1和R2具有如下含义：a)n是0且m是0、1、2或3；R1是3‑至6‑元环烷基或4‑至6‑元杂环基；且R2是3‑,5‑或6‑元环烷基、4‑至6‑元杂环基、芳基或杂芳基；或b)n是1且m是0；R1是3‑至6‑元环烷基或芳基，它们各自任选地进一步被一个或多个直链或支链(C1‑C6)‑烷基取代；且R2不存在、为3‑至6‑元环烷基、4‑至6‑元杂环基、芳基或杂芳基，它们各自任选地进一步被一个或多个直链或支链(C1‑C6)‑烷基取代；或c)n是2或3，且m是0；R1是3‑至6‑元环烷基、4‑至6‑元杂环基、芳基或杂芳基，它们各自任选地进一步被一个或多个直链或支链(C1‑C6)‑烷基取代；且R2不存在、为3‑至6‑元环烷基、4‑至6‑元杂环基、芳基或杂芳基，它们各自任选地进一步被一个或多个直链或支链(C1‑C6)‑烷基取代；或d)n和m各自独立地是1、2或3；R1和R2各自独立地是3‑至6‑元环烷基、4‑至6‑元杂环基、芳基或杂芳基；或其药学上可接受的盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·M·E·帕佩奥，M·Y·卡萨维恩，P·奥希尼，A·斯科拉罗，
申请(专利权)人：内尔维阿诺医学科学有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT
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