激酶的吡啶并嘧啶酮抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物或可药用盐，其中R1、R2、R3、R4和B如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及可用于抑制激酶如wee-1的含有所述化合物的组合物和治疗疾病如癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】激酶的吡啶并嘧啶酮抑制剂专利
本专利技术涉及抑制Wee-1激酶的活性的化合物、制备该化合物的方法、含有该化合物的组合物和使用该化合物的治疗方法。专利技术背景 为了发生适当的细胞分裂，真核细胞必须忠实复制它们的基因组，然后将它们的染色体正确分离成两个子代细胞。这一细胞分裂过程，也称作细胞周期，是一个逐步过程，其受检查点支配以确保基因组完整性。在DNA复制(S期)完成后，细胞进入生长期(G2期)，接着进入用于分离染色体的有丝分裂(M期)。有丝分裂的关键调节子是激酶Cdkl(被称作Cdc2)(Nurse, P.(1990) Universal control mechanism regulating onset of M-phase.Nature344，503-508)。Cdkl的活化导致有丝分裂开始，其随后的失活引致离开有丝分裂。通过细胞周期蛋白A或细胞周期蛋白B的结合激活Cdkl。细胞周期蛋白A-Cdkl和细胞周期蛋白B-Cdkl 复合物都用于引发有丝分裂(Lindqvist，A.等人.(2009) The decision to entermitosis: feedback and redundancy in the mitotic entry network.The Journal of cellbiology 185, 193-202)。细胞周期蛋白B的降解引发Cdkl的失活，以致在开始新一轮细胞周期之前离开有丝分裂和进入生长(Gl)期(Glotzer，Μ.等人(1991) Cyclin is degradedby the ubiquitin pathway.Nature 349, 132-138)。除细胞周期蛋白外，Cdkl也受Weel(将酪氨酸15(Y15)上的Cdkl磷酸化并使Cdkl失活的非典型酪氨酸激酶)调节(McGowan，C.H.等人(1993) Human Weel kinase inhibitscell division by ph osphorylating p34cdc2 exclusively on Tyrl5.The EMBO journal 12，75-85 ;Parker，L L 等人(1992) Inactivation of the p34cdc2_cyclin B complex by thehuman WEEl tyrosine kinase.Science 257，1955-1957)。Weel 是 Cdkl 的关键性负调控因子并在G2-M期检查点发挥作用以确保DNA复制已完成且基因组在进入有丝分裂之前不受损(O，Connell 等人，(1997) Chkl is a weel kinase in the G2 DNA damage checkpointinhibiting cdc2 by Y15 phosphorylation.The EMBO journal 16，545-554)。Weel 的损失会导致过早进入有丝分裂，以造成有丝分裂灾难和细胞死亡(Stumpff，J.等人(2004)Drosophila Weel kinase regulates Cdkl and mitotic entry during embryogenesis.CurrBiol 14，2143-2148)。此外，许多癌症在其Gl期检查点有缺陷并依赖于G2_M期检查点(Sancar, A.等人(2004) Molecular mechanisms of mammalian DNA repair and the DNAdamage checkpoints.Annual review of biochemistry 73，39-85)。Weel 表达的损失的石角已表明导致G2-M期检查点的废除并使肿瘤细胞对DNA损伤敏感，尤其是由于缺乏p53蛋白而已损失其 Gl 期检查点的肿瘤(Wang，Y.等人(2004) Knockdown of Chklj Weel and Mytlby RNA interference abrogates G2 checkpoint and induces apoptosis.Cancer biology &therapy 3, 305-313)。Weel的抑制剂具有选择性杀伤在其它细胞周期检查点中有缺陷的癌细胞、同时不伤害可激活其它细胞周期检查点的正常组织的潜力。因此，Weel的小分子抑制剂有益于癌症和其它细胞增殖性疾病中的治疗干预。专利技术概述本专利技术具有许多实施方案。本专利技术的一个实施方案因此涉及具有式(I)的化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物：B是(a) C3‑8环烷基、苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基，其中所述C3‑8环烷基、苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基任选被一个或多个R5取代；或(b) 5‑16元单环、双环或三环杂环基，其中所述杂环基任选被一个或多个R6取代；R1是氢、C1‑8‑烷基、C2‑8‑烯基、C2‑8‑炔基、C3‑8‑环烷基、芳基、杂芳基、芳基‑C1‑6‑烷基‑、C3‑8环烷基‑C1‑6‑烷基‑或杂芳基‑C1‑6‑烷基‑；其中(a) 所述C1‑8‑烷基、C2‑8‑烯基或C2‑8‑炔基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个或多个选自CN、NO2、卤素、‑ORa、‑C(O)Ra、‑C(O)ORa、‑OC(O)Ra、‑NRbRc、‑NRbC(O)Ra、‑NHC(O)NHRb、‑C(O)NRbRc、‑NHSO2Ra和‑SO2NRbNRc的取代基取代；且(b) 所述C3‑8‑环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自C1‑6‑烷基、C1‑6‑卤代烷基、C2‑6‑烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、NO2、‑ORd、‑C(O)Rd、‑C(O)ORd、‑OC(O)Rd、‑SRd、‑S(O)Rd、‑SO2Rd、‑NReRf、‑NHC(O)Re、‑NHC(O)NHRe、‑NHC(O)ORe、‑NHSO2Rd、‑C(O)NHRe和‑SO2NHNRe的取代基取代；R2是氢、C1‑6‑烷基、C3‑8环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基‑C1‑6‑烷基‑、环烷基‑C1‑6‑烷基‑、杂芳基‑C1‑6‑烷基‑或杂环烷基‑C1‑6‑烷基‑，其中所述C1‑6‑烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1‑6‑烷氧基、‑NH2、‑NHC1‑6‑烷基和‑N(C1‑6‑烷基)2的取代基取代，且其中所述C3‑8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个或多个选自卤素、C1‑6‑烷基、C1‑6‑卤代烷基、C1‑6‑羟烷基、羟基、氧代、C1‑6‑烷氧基、C1‑6‑卤代烷氧基、‑NH2、‑NH(C1‑6‑烷基)和N(C1‑6‑烷基)2的取代基取代；R3是氢、C1‑6‑烷基、C3‑8环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基‑C1‑6‑烷基‑、环烷基‑C1‑6‑烷基‑、杂芳基‑C1‑6‑烷基‑或杂环烷基‑C1‑6‑烷基‑，其中所述C1‑6‑烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1‑6‑烷氧基、‑NH2、‑NHC1‑6‑烷基和‑N(C1‑6‑烷基)2的取代基取代，且其中所述C3‑8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个或多个选自卤素、C1‑6‑烷基、C1‑6‑卤代烷基、C1‑6‑羟烷基、羟基、氧代、C1‑6‑烷氧基、C1‑6‑卤代烷氧基、‑NH2、‑NH(C1‑6‑烷基)和N(C1‑6‑烷基)2的取代基取代；或R2和R3可以连接在一起形成5‑8元杂环环，其中所述环任选被一个或多个选自卤素、C1‑6‑烷基、C1‑6‑卤代烷基、C1‑6‑羟烷基、羟基、C1‑6‑烷氧基、C1‑6‑卤代烷氧基、‑NH2、‑NH(C1‑6‑烷基)和N(C1‑6‑烷基)2的取代基取代；R4是氢或C1‑6‑烷基；R5在每次出现时独立地为CN、NO2、卤素、C1‑6‑烷基、C1‑6‑卤代烷基、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRhRi、C(O)ORg、NRhRi、NRhC(O)Rg、S(O)2Rg、NRhS(O)2Rg、S(O)2NRhRi、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基‑C1‑6‑烷基‑、环烷基‑C1‑6‑烷基‑、杂芳基‑C1‑6‑烷基‑或杂环烷基‑C1‑6‑烷基‑；其中所述芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个或多个R7取代；R6在每次出现时独立地为CN、NO2、卤素、C1‑6‑烷基、C1‑6‑卤代烷基、环烷基、杂环烷基或C1‑4‑烷基‑杂环烷基‑；Rj、SRj、C(O)Rj、C(O)NRkRl、C(O)ORj、NRkRl、NRkC(O)Rj、S(O)2Rj、NRkS(O)2Rj或S(O)2NRkRl；R7在每次出现时独立地为CN、NO2、卤素、C1‑6‑烷基、C1‑6‑卤代烷基、C1‑6‑烷基‑N(C1‑6‑烷基)2、ORm、SRm、C(O)Rm、C(O)NRnRo、C(O)ORm、NRnRo、NRnC(O)Rm、S(O)2Rm、NRnS(O)2Rm或S(O)2NRmRo；Ra在每次出现时独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、芳基、C3‑8环烷基、杂芳基和杂环烷基；Rb和Rc在每次出现时独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、芳基、C3‑8环烷基、杂芳基和杂环烷基；Rd在每次出现时独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、芳基、C3‑8环烷基、杂芳基和杂环烷...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.20 US 61/549,2941.式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物: 2.权利要求1的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中R1是CV8-烷基或C2_8-烯基，其中所述CV8-烷基或C2_8-烯基任选被一个、两个或三个独立地选自CN、NO2,卤素、-0Ra、-C(O)R\ -C(O)0R\ -OC(O)Ra、-NRbRc, -NRbC(0)R\ -NHC(0)NHRb、-C(0)NRbRc, -NHSO2Ra 和-SO2NRbNRc 的取代基取代。3.权利要求1的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中R1是C3_8-环烷基、芳基或 杂芳基，其中所述C3_8-环烷基、芳基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自Cu-烷基、CV6-卤代烷基、C2_6-烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、N02、-ORd、-C (O) Rd、-C (O) ORd、-OC (O) Rd、-SRd、-S (O) Rd、-SO2Rd' _NReRf、-NHC (O) Re、-NHC (O)NHR% -NHC (O) 0R% -NHSO2Rd, -C (O) NHRe 和-SO2NHNRe 的取代基取代。4.权利要求1或3的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中R1是苯基，其中所述苯基任选被一个、两个或三个独立地选自CN、NO2,卤素、-0R\ -C (O) 0R\ -NRbRc, -NRbC (O)Ra和-C (O) NRbRc的取代基取代。5.权利要求1-4中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中R2是C1^6-烷基或c3_8环烷基，其中所述Cu-烷基或c3_8环烷基未被取代。6.权利要求1-4中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中R2是氢。7.权利要求1-4中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中R2和R3可以连接在一起形成5-8元杂环环，其中所述环是杂环烷基环，且所述环任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C^6-烷基、CV6-卤代烷基、C1^6-羟烷基、羟基、CV6-烷氧基、C^6-卤代烷氧基、-NH2、-NH (C1^6-烷基)和N ((V6-烷基)2的取代基取代。8.权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中R3是氢。9.权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中R3是芳基、c3_8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(V6-烷基-、环烷基-(V6-烷基-、杂芳基-Cu-烷基-或杂环烷基-Cu-烷基_，其中所述芳基、C3_8环烷基、杂芳基或杂环烷基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个或多个选自卤素、C1-J5-烷基、C1-J5-卤代烷基、Cu-轻烷基、轻基、氧代、CV6-烷氧基、Cp6-卤代烷氧基、-NH2、-NH (C1^6-烷基)和Nd6-烷基)2的取代基取代。10.权利要求9的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中R3是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1^6-烷基、Cu-卤代烷基、CV6-羟烷基、羟基、CV6-烷氧基、CV6-卤代烷氧基、-NH2、-NHd6-烷基)和Nd6-烷基、2的取代基取代。11.权利要求9的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中R3是C3_8环烷基或3-8元杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、Ci_6-烷基、Ci_6-卤代烷基、CV6-轻烷基、羟基、氧代、Cu-烷氧基、C^6-卤代烧氧基、-NH2、-MKCV6-烷基)和N ((V6-烷基)2的取代基取代。12.权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中R3是Ci_6-烷基,其中所述Ci_6-烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C^6-烧氧基、-NH2、-NHCV6-烷基和-Nd6-烷基)2的取代基取代。13.权利要求1-12中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中 B是苯基，其中所述苯基被一个、两个或三个R5取代，且 R5在每次出现时独立地为卤素、C^6-烷基、Cu卤代烷基、OR^NRhR1、环烷基、杂芳基、杂环烷基或杂环烷基-Cu-烷基_，其中所述杂环烷基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个、两个或三个R7取代；且 R7在每次出现时独立地为CV6-烷基、C1^6卤代烷基或C (O) Rm。14.权利要求1-12中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中 B是 15.权利要求1-12中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中B是C3_8-环烷基、四氢化萘基或茚满基，其中所述C3_8-环烷基、四氢化萘基或茚满基任选被一个、两个或三个R5取代，且R5在每次出现时独立地为卤素、CV6-烷基、C1^6-卤代烷基、ORg,SRg、C (O) Rg、C (O) NRhR1、C (O) ORg, NRhR1、NRhC (O) Rg、S (O) 2Rg、NRhS (O) 2Rg 或 S (0) JRhRi。16.权利要求1-12中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中B是单环杂环基，其中所述杂环基是5-7元杂芳基，其任选被一个、两个或三个R6取代，且R6在每次出现时独立地为卤素、Cp6-烷基、CV6-卤代烷基、0Rj、C (O) Rj、C (O) 0Rj、NRkR1或S (O) 2Rj。17.权利要求1-12中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中B是双环杂环基，其中所述杂环基是7-11元双环杂环基，其任选被一个、两个或三个R6取代，且R6在每次出现时独立地为卤素、C1^6-烷基、CV6-卤代烷基、0Rj、C(O) RJ\ C(O) 0RJ\ NRkR1或S(O) 2Rj。18.权利要求1-12中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中B是 19.权利要求1-12中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中B是三环杂环基，其中所述杂环基是10-15元三环杂环基，其任选被一个、两个或三个R6取代，且R6在每次出现时独立地为卤素、C1^6-烷基、CV6-卤代烷基、0Rj、C(O) RJ\ C(O) 0RJ\ NRkR1或S(O) 2Rj。20.权利要求1-12中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中B是 21.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其选自6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶_5(8Η)_酮， 6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6- (2，6-二氯苯基)-2- {[4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基} -8-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2-氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4_甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8，9_ 二氢嘧啶并[4, 5-e]吲嗪-5(7H)_ 酮， 6-(2，6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-(吡啶-4-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_酮， 6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪_1_基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_ 酮， 6- (2，6- 二氯苯基)-8- (4-氟苯基)-2- {[4- (4-甲基哌嗪_1_基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_ 酮， 8-环丙基-6-(2，6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_ 酮， 6-(2, 6-二氯苯基)-2_ {[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8_(2，2, 2-二氟乙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2，6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-(吡啶-4-基甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2，6-二氯苯基)-8-[2-( 二甲基氨基)乙基]-2-{[4-(4-甲基哌嗪_1_基)苯基]氨基I吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6- (2，6- 二氯苯基)-8-甲基-2- [ (2’ -甲基-2’，3’ - 二氢-1’ H-螺[环丙烷 _1，4’ -异喹啉]-7’ -基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 8-环丁基-6-(2，6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(8H)_ 酮， 6-(2，6-二氯苯基)-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪_1_基)苯基]氨基I吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 8-环丙基-6-(2，6-二氯苯基)-2-[(2’ -甲基-2’，3’ -二氢-1’ H-螺[环丙烷_1，4’ -异喹啉]-7’ -基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2，6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[3-甲基-4-(4-甲基_1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(2，4，4-三甲基_1，2，3,4-四氢异喹啉_7_基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6-(2, 6- 二氯苯基)-2-(2’，3’ - 二氢-1’ H-螺[环丙烷_1，4’ -异喹啉]_7’ -基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 6- (2, 6- 二氣苯基)-2- {[2- ( 二甲基氛基)~2, 3- 二氧-1H-却-5-基]氛基} -8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， 8-环丙基-6- (2，...

【专利技术属性】
技术研发人员：A马斯特拉焦，赖春球，TD彭宁，
申请(专利权)人：艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：美国;US