布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制造技术

本申请公开了通式I的化合物，其中变量如本文描述所定义，且其抑制Btk。本文公开的化合物用于调节Btk的活性并治疗与过度Btk活性相关的疾病。化合物还可用于治疗与异常B细胞增殖相关的炎性病症和自身免疫病，例如类风湿性关节炎。还公开了包含式I化合物和至少一种载体、稀释剂或赋形剂的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂专利
本专利技术涉及新衍生物的用途，所述的衍生物抑制Btk并用于治疗异常B细胞活化导致的自身免疫疾病和炎性疾病。本文描述的新化合物用于治疗类风湿性关节炎和哮喘。蛋白质激酶组成人类酶的最大家族之一并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调节许多不同的信号传导过程(T.Hunter, Cel11987 50:823-829)。特别地，酪氨酸激酶在酪氨酸残基的酚部分磷酸化蛋白质。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经涉及许多人类疾病，包括癌症、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白质激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，它们提供用小分子激酶抑制剂来调节细胞功能的靶点，并且因此成为了良好的药物设计靶点。除了激酶介导的疾病过程的治疗，激酶活性的选择性和有效抑制剂还可用于研究细胞信号传导过程和鉴定其他具有治疗意义的细胞靶点。关于B细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机制中具有关键作用存在良好的证据。耗尽B细胞的基于蛋白质的治疗剂如Rituxan针对自身抗体导致的炎性疾病如类风湿性关节炎是有效的(Rastetter等人Annu Rev Med 2004 55:477)。因此，在B-细胞活化中发挥作用的蛋白质激酶的抑制剂对于B细胞介导的疾病病理如自身抗体生成应该是有用的治疗剂。 通过B-细胞受体(BCR)的信号传导控制一系列B细胞应答，包括增殖和分化成成熟的抗体生成细胞。BCR是B-细胞活性的关键调节点并且异常的信号传导能够导致失调的B-细胞增殖和病原性自身抗体的形成，其导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病。布鲁顿(Bruton’ s)酪氨酸激酶(Btk)是为BCR的膜近端和紧接下游的非-BCR相关的激酶。Btk的缺乏已经显示阻断BCR信号传导，并且因此Btk的抑制可能是阻断B细胞介导的疾病过程的有用的治疗方法。Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B细胞活化和存活的关键调节剂(Khan等人Immunityl995 3:283 ;Ellmeier等人J.Exp.Med.2000192:1611)。人中的Btk突变导致疾病X染色体连锁性无Y球蛋白血症(XLA) (Rosen等人New Eng.J.Med.1995333:431 和 Lindvall 等人 Immunol.Rev.2005 203:200 中综述)。这些患者是免疫受损的，并且显示受损的B细胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B细胞水平，减少的不依赖T细胞的免疫应答以及在BCR刺激后的减弱的钙动员。关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模型提供。在系统性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠显示疾病进展的显着改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原诱导的关节炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin.Exp.1mmunol.1993 94:459)。已经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖性功效(Z.Pan 等人，Chem.Med Chem.2007 2:58-61)。Btk还由除了 B-细胞之外的可能涉及疾病过程的细胞表达。例如，Btk由肥大细胞表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱导的脱粒(Iwaki等人J.Biol.Chem.2005 280:40261)。这显示Btk可以用于治疗病理性肥大细胞反应如变态反应和哮喘。此外，其中缺乏Btk活性的来自XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的TNF α生成(Horwood等人JExp Medl97:1603, 2003)。因此，TNFa介导的炎症可以由小分子Btk抑制剂调节。此外，已经报道Btk在细胞凋亡中发挥作用(Islam和Smith Immunol.Rev.2000178:49)，并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B-细胞淋巴瘤和白血病将是有用的(Feldhahn等人 J.Exp.Med.2005 201:1837)。专利技术概述本申请提供Btk抑制剂式I化合物，其使用方法，如下面所描述:本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物，其中：每个X是CH或N；Q是CH或N；A是其中：一个X1是N且其余的是CH，或每个X1是CH；一个X2是N且其余的是CH，或每个X2是CH，或一个X2是N且其余的是CH或CNH2；R是H、–R1、–R1–R2–R3、–R1–R3或–R2–R3；R1是芳基、杂芳基、二环杂芳基、环烷基、杂环烷基或二环杂环，其各自任选被一个或多个低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基、氨基、酰氨基、氰基、氧代或低级卤代烷基取代；R2是–C(＝O)、–C(＝O)O、–C(＝O)NR2’、–NHC(＝O)O、–C(R2’)2、–O、–S、–C(＝NH)NR2’或–S(＝O)2；每个R2’独立地是H或低级烷基；R3是H或R4；R4是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、环烷基氨基、低级二烷基氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、低级烷基杂芳基、杂芳基低级烷基、环烷基、低级烷基环烷基、环烷基低级烷基、杂环烷基、低级烷基杂环烷基、杂环烷基低级烷基、二环环烷基、二环杂环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基或二环螺杂环烷基，其各自任选被一个或多个低级烷基、卤素、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、卤素、硝基、氨基、酰氨基、酰基、氰基、氧代、磺酰基、低级烷基磺酰基、胍基、羟基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、卤代低级烷氧基、杂环烷基或卤代低级烷基取代，其中两个低级烷基可以一起形成环；Y是H、卤素、Y1、Y2或Y3；Y1是低级烷基，其任选被一个或多个选自低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基的取代基取代；Y2是低级环烷基，其任选被一个或多个选自低级烷基、低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基的取代基取代；且Y3是氨基，其任选被一个或多个低级烷基、烷氧基低级烷基或羟基低级烷基取代；或其药学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.09 US 61/568,6751.式I化合物， 2.权利要求1的化合物，其中A是 3.权利要求1或2的化合物，其中A是 4.权利要求1或2的化合物，其中A是 5.权利要求1或2的化合物，其中A是 6.权利要求1或2的化合物，其中A是 7.权利要求1的化合物，其中A是 8.权利要求1的化合物，其中A是 9.权利要求8的化合物，其中A是 10.权利要求8的化合物，其中A是 11.权利要求1-10的任何一项的化合物，其中R是-R1-R2-R^12.权利要求11的化合物，其中R1是吡啶基，每个X是CH，且Q是N。13.权利要求12的化合物，其中R2是-C(= O)或CH2014.权利要求1-10的任何一项的化合物，其中R是-R1- R3，每个X是CH，且Q是N。15.权利要求1的化合物，其选自: 6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{8-[5-(吗啉_4_羰基)-吡啶-2-基氨基]-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟基甲基-3- {8- [5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[I, 2-b]哒嗪-6-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟基甲基-3- {8- [5- (4-异丙基-哌嗪_1_基)-吡啶_2_基氨基]-咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟基甲基-3- {8- [5- (4-甲基-哌嗪_1_基甲基)-吡啶_2_基氨基]-咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟基甲基-3- {6- [5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-哒嗪-4-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟基甲基-3- {2- [5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-4-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-叔丁基-8-氟-2- (2-羟基甲基-3- {8- [4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[I, 2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮； 6-...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·布罗泽顿普雷斯，F·J·罗裴茨塔比阿，Y·娄，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH