头孢菌素衍生物的制备方法技术

通式为（Ｉ）的化合物或其药用盐，生理条件下可以水解的酯或溶剂化物，它们的制备方法，以及以这类化合物为活性组分的抗菌剂．通式（Ｉ）中Ｒ＋［１］为可取代有羧基的直链、支链或环状低级烷基，Ｒ＋［２］和Ｒ＋［３］可以相同或不同，各自为氢原子、羟基、甲氧基或乙酰氧基，Ｒ＋［４］为羟基、甲氧基或乙酰氧基．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及头孢菌素衍生物，它们的制备方法和以头孢菌素为活性组分的抗菌剂。由于β-内酰胺抗菌素只对细菌呈现选择性毒性，而对动物细胞没有实质上的影响，因此，在予防或治疗由细菌感染而引起的疾病方面，作为没有重要付作用的抗菌素，它们已起到了重要的作用。特别是，头孢菌素衍生物通常对青霉素酶是稳定的并有较宽的抗菌谱，因此，它们常用于予防和治疗由细菌感染而引起的疾病。具有季铵盐亚结构的头孢菌素衍生物的公开技术资料如有日本未审查专利公开号53690/1978，59196/1980，174387/1983和198490/1983。目前，作为第三代的头孢菌素衍生物，例如氨噻头孢菌素（cef-otaxime）〔抗菌剂和化学治疗（Antimicrobial    Agent    and    Chemotherapy），14    749/（1978）〕呈现优良的抗菌活性，如，抗格兰氏阳性细菌和抗格兰氏阴性细菌，特别是抗肠杆菌科。噻甲羧肟头孢菌素（Ceftazidime）〔抗菌剂和化学治疗，17    876（1980）〕是许多已知的头孢菌素衍生物中抗格兰氏阴性细菌（包括绿脓假单胞菌和乙酸钙不动杆菌）最好的头孢菌素。然而，现有第三代头孢菌素的抗菌活性一般都较差，如具有各种耐药机理的抗药型葡萄球菌尿或葡萄糖非发酵型的格兰氏阴性杆菌，-->如抗绿脓假单胞菌和乙酸钙不动杆菌。基于存在的耐药菌株，上述噻甲羧肟头孢菌素未必是满意的。因此为了治愈这类细菌引起的顽固的传染病，要求新型头孢菌素衍生物更有效，并有更宽的抗菌谱。如上所述，所谓第三代头孢菌素衍生物，例如，氨噻头孢菌素，对格兰氏阳性细菌的抗菌活性较差，而对格兰氏阴性细菌，特别是对肠杆菌科的活性很好，但很少呈现对绿脓假单孢菌和乙酸钙不动杆菌满意的抗菌活性。因此，为了治疗因这些细菌感染或这些细菌和其它细菌混合感染而引起的各种疾病，需要更强和更有效的药物。本专利技术的专利技术者们对于在头孢烯（Cephem）的3-位有2-甲基取代的异二氢吲哚鎓甲基的新型头孢烯化合物进行了广泛的研究，并且已经发现，在异二氢吲哚环上连有羟基或乙酰氧基的化合物，对格兰氏阴性细菌特别是对葡萄糖非发酵型格兰氏阴性杆菌，例如绿脓假单胞菌和洋葱假单胞菌等，与异二氢吲哚环上无取代基的化合物相比，呈现显著强的抗菌活性。本专利技术就是基于这个发现而完成的。本专利技术提供了通式如下的化合物：其中R1是直链、支链或环状低级烷基，并可取代有羧基，R2和R3-->可以相同或不同，各自代表氢原子，羟基，甲氧基或乙酰氧基，R4是羟基，甲氧基或乙酰氧基;或者它们的药用盐，生理条件下可水解的酯或溶剂化物。本专利技术的化合物与噻甲羧肟头孢菌素相比，对敏感的菌株呈现优良的抗菌活性，而对于耐受噻甲羧肟头孢菌素的绿脓假单胞菌和乙酸钙不动杆菌也呈现很好的抗菌活性。在这样的化合物中，7-位上有2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-取代氧亚氨基乙酰基侧链，并有2-甲基-5，6-二取代异二氢吲哚鎓甲基的化合物抗菌活性特别好。一般来说，氧亚氨基取代基的几何异构体可以是E-型或Z-型。不过，通式为（Ⅰ）的化合物7-位的酰氨基上的氧亚氨基取代基是Z-型。通式（Ⅰ）中的R1，即可以取代有羧基的直链，支链或环状低级烷基，例如是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，羧甲基，1-羧基-1-甲基乙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，1-羧基-1-环丙基，1-羧基-1-环丁基，1-羧基-1-环戊基或1-羧基-1-环己基。上面所说的头孢稀3-位上的2-甲基-取代的异二氢吲哚鎓甲基的取代异二氢吲哚环例如是，5-羟基异二氢吲哚，酰氧基异二氢吲哚，5-甲氧基异二氢吲哚，4，5-二羟基异二氢吲哚，5，6-二羟基异二氢吲哚，4，5-二乙酰氧基异二氢吲哚，5，6-二乙酰氧基异二氢吲哚，4，5-二甲氧基异二氢吲哚，5，6-二甲氧基异二氢吲哚，4，5-二羟基-6-甲氧基异二氢吲哚，4，5-二羟基-7-甲氧基异二氢吲哚，5，6-二羟-->基-4-甲氧基异二氢吲哚，4，5-二乙酰氧基-7-甲氧基异二氢吲哚，5，6-二乙酰氧基-4-甲氧基异二氢吲哚，4，5-二乙酰氧基-6-甲氧基异二氢吲哚，4，5，6-三羟基异二氢吲哚，4，5，7-三羟基异二氢吲哚，4，5，6-三乙酰氧基异二氢吲哚，4，5，7-三乙酰氧基异二氢吲哚，4，5，6-三甲氧基异二氢吲哚，或4，5，7-三甲氧基异二氢吲哚。通式为（Ⅰ）的化合物可以通过（方法A）通式为（Ⅱ）的化合物或其盐与通式为（Ⅲ）的胺反应形成通式为（Ⅳ）的化合物，通式为（Ⅳ）的化合物任意甲基化和/或还原，接着，除去保护基;其中R5是氢原子或氨基保护基，R6是氢原子或羧基保护基，R7是可以取代有已保护羧基的直链，支链或环状低级烷基，X是卤原子或离去基团，Y是S或SO，-->其中R8和R9可以相同也可不同，各自为氢，已保护的或未保护的羟基，甲氧基或乙酰氧基，R10是已保护的或未保护的羟基、甲氧基或乙酰氧基，R11是氢原子或甲基，其中R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11和Y的含义如前所述，X是阴离子，或者通过（方法B）通式为（Ⅴ）的化合物或其盐或硅烷基化合物用通式为（Ⅵ）的有反应活性的羧酸衍生物酰化，生成通式为（Ⅶ）的化合物，然后除去保护基;其中R6是氢原子或羧基保护基，R8和R9可以相同或不同，各自为氢原子，已保护的或未保护的羟基，甲氧基或乙酰氧基，R10是已保护的或未保护的羟基，甲氧基或乙酰氧基，X是阴离子，-->其中R5是氢原子或氨基保护基，R7是有被保护的羧基取代的直链，支链或环状低级烷基，其中R5，R6，R7，R8，R9，R10和X的含义如前所述。前面所说的通式为（Ⅱ）的化合物或通式为（Ⅵ）的化合物中的氨基保护基R5，例如是三苯甲基，甲酰基，氯乙酰基，三氟乙酰基，特丁氧羰基，三甲硅烷基或特丁基二甲硅烷基。特别优选的是经酸处理容易除去的三苯甲基。前面所说的羧基保护基R6和R7例如是如下的保护基团：特丁基那样的低级烷基;2，2，2-三氯乙基那样的卤烷基;烷酰氧烷基，例如乙酰氧甲基，丙酰氧甲基，三甲基乙酰氧甲基，2-乙酰氧乙基，2-丙酰氧甲基或1-（乙氧羰氧基）-1-乙基;1-苯酞基（1-Phthalizyl）;烷磺酰烷基，如甲磺酰甲基或2-甲磺酰乙基;芳烷基，例如苄基，4-甲氧苄基，4-硝基苄基，乙氧苯基，三苯-->甲基，二苯甲基，双（4-甲氧苯基）甲基或3，4-二甲氧苄基;5-取代的-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-甲基，例如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-甲基;烷基硅烷基，例如三甲基硅烷基或特丁基二甲基硅烷基。特别优选的是经酸处理后容易除去的二苯甲基或特丁基。在通式为（Ⅱ）的化合物中的取代基X是卤原子，可以是氯、溴或碘，离去基团例如可以是乙酰氧基，甲磺酰基，三氟乙酰氧基，三氟乙酰基，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。特别优选的是溴或碘。通式为（Ⅵ）的有反应活性的羧酸衍生物，例如可以使用酰卤，混合酸酐或活性酯。通式为（Ⅵ）的羧酸的酰卤可以通过通式为（Ⅵ）的羧酸与卤化剂反应获得。生成此酰卤的反应可以在惰性溶剂，例如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，苯或甲苯，或者混合的惰性溶剂中进行。卤化剂例如可以使用亚硫酰氯，三氯化磷，磷酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备通式为（Ｉ）的化合物或其药用盐，生理条件下可水解的酯或溶剂化物的方法，＊＊＊其中Ｒ↑［１］是可以取代有羧基的直链、支链或环状低级烷基，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可以相同或不同，各自代表氢原子、羟基、甲氧基或乙酰氧基，Ｒ↑［４］是羟基 、甲氧基或乙酰氧基，该方法的特征是，通式为（Ⅱ）的化合物或其盐与通式为（Ⅲ）的胺反应，＊＊＊（Ⅱ）其中Ｒ↑［５］是氢原子或保护氨基的基团，Ｒ↑［６］是氢原子或保护羧基的基团，Ｒ↑［７］是可取代有被保护的羧基的直链、支链或环状低级 烷基，Ｘ是卤原子或离去基团，Ｙ是Ｓ或ＳＯ，＊＊＊（Ⅲ）其中Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］可以相同或不同，各自为氢原子、保护的或未保护的羟基、甲氧基或乙酰氧基，Ｒ↑［１０］是保护的或未保护的羟基、甲氧基或乙酰氧基、Ｒ↑［１１］是氢原子或甲基， 生成通式为（Ⅳ）的化合物，＊＊＊（Ⅳ）其中Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］，Ｒ↑［７］，Ｒ↑［８］，Ｒ↑［９］，Ｒ↑［１０］，Ｒ［１１］和Ｙ的含义如前所述，Ｘ↑［＊］是阴离子，通式为（Ⅳ）的化合物任意甲基化和／或还原，接着除去各个保护 基团。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 1985-8-6 171839/85;JP 1984-12-27 273591/841、制备通式为(I)的化合物或其药用盐，生理条件下可水解的酯或溶剂化物的方法，其中R1是可以取代有羧基的直链、支链或环状低级烷基，R2和R3可以相同或不同，各自代表氢原子、羟基、甲氧基或乙酰氧基，R4是羟基、甲氧基或乙酰氧基，该方法的特征是，通式为(Ⅱ)的化合物或其盐与通式为(Ⅲ)的胺反应，其中R5是氢原子或保护氨基的基团，R6是氢原子或保护羧基的基团，R7是可取代有被保护的羧基的直链、支链或环状低级烷基，X是卤原子或离去基团，Y是S或SO，其中R8和R9可以相同或不同，各自为氢原子、保护的或未保护的羟基、甲氧基或乙酰氧基，R10是保护的或未保护的羟基、甲氧基或乙酰氧基、R11是氢原子或甲基，生成通式为(Ⅳ)的化合物，其中R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11和Y的含义如前所述，X是阴离子，通式为(Ⅳ)的化合物任意甲基化和/或还原，接着除去各个保护基团。2、制备通式为（Ⅰ）的化合物或其药用盐，生理条件下可以水解的酯或溶剂化物的方法，其中R1是可取代有羧基的直链、支链或环状低级烷基，R2和R3可以相同或不同，各自为氢原子、羟基、甲氧基或乙酰氧基，R4是羟基、甲氧基或乙酰氧基，该方法的特征是，通式为（Ⅴ）的化合物或其盐或硅烷基化合物以有反应活性的通式为（Ⅵ）的羧酸衍生物酰化，其中R6是氢原子或保护羧基的基团，R8和R9可以相同或不同，各自为氢原子、保护的或未保护的羟基、甲氧基或乙酰氧基，R10为保护的或未保护的羟基、甲氧基或乙酰氧基，X是阴离子，其中R5是氢原子或保护氨基的基团，R7是可取代有被保护的羧基的直链、支链或环状低级烷基，生成的通式为（Ⅶ）的化合物，接着，除去各保护基团，其中R5，R6，R7，R8，R9，R10和X的含义如前所述。3、按照权利要求1或2规定的方法制备通式为（Ⅰ）的化合物，其中R1代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、羧甲基、1-羧基-1-甲基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-羧基-1-环丙基，1-羧基-1-环丁基、1-羧基-1-环戊基或1-羧基-1-环己基。4、按按照权利要求1或2规定的方法制备通式为（Ⅰ）的化合物，其中2-甲基取代的异二氢吲哚鎓甲基的取代的异二氢吲哚环是：5-羟基异二氢吲哚、5-乙酰氧基异二氢吲哚、5-甲氧基基异二氢吲哚、4，5-二羟基异二氢吲哚、5，6-二羟基异二氢吲哚、4，5-二乙酰氧基异二氢吲哚、5，6-二乙酰氧基异二氢吲哚、4，5-二甲氧基异二氢吲哚、5，6-二甲氧基异二氢吲哚、4，5-二羟基-6-甲氧基异二氢吲哚、5，6-二羟基-4-甲氧基异二氢吲哚、4，5-二乙酰氧基-7-甲氧基异二氢吲哚、5，6-二乙酰氧基-4-甲氧基异二氢吲哚、4，5-二乙酰氧基-6-甲氧基异二氢吲哚、4，5，6-三羟基异二氢吲哚、4，5，7-三羟基异二氢吲哚、4，5，6-三乙酰氧基异二氢吲哚、4，5，7-三乙酰氧基异二氢吲哚、4，5，6-...

【专利技术属性】
技术研发人员：中山晋，牛岛良辅，中野文雄，山田耕司，真野荣一，
申请(专利权)人：万有制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]