新颖的环孢菌素制造技术

式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐，其中字母Ａ至Ｌ具有说明书所示含义，以及它们的制备方法和它们的用途。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖的环孢菌素、它们的制备方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。本专利技术进而公开了在环孢菌素大环的肌氨酸残基上交换取代基的新颖的通用方法。环孢菌素A的免疫抑制和抗炎性质是为人所熟知的，另外很多生物学性质也被描述过。EP0194972描述了在大环3位肌氨酸上具有取代基的环孢菌素衍生物、这些取代基的引入方法、以及这些环孢菌素衍生物的免疫抑制、抗炎和抗寄生虫活性。EP0484281描述了具有减弱的免疫抑制效力和抗HIV活性的环孢菌素衍生物。本专利技术公开了新颖的环孢菌素，它们可用于传染病、慢性炎症和自体免疫疾病的治疗，可用于预防心肥大、治疗和预防局部缺血和再灌注损伤、治疗神经变性疾病和诱导组织再生的过程。本专利技术的第二种体现是新颖的制备在大环3位肌氨酸上具有取代基的环孢菌素的方法。EP0194972描述了在肌氨酸上引入某些取代基的方法。EP 0194972所述方法涉及将环孢菌素用强碱处理，生成聚阴离子，随后使该聚阴离子与亲电子试剂反应，例如二硫化物、烷基卤化物或其他适合的烷基化剂。也可以使用卤素或阳性卤素来源，以及醛。现有技术中没有描述这样一种取代基被另一种取代基交换的实例。本专利技术公开了这样一种方法。在这种新颖的方法中，首先向环孢菌素聚阴离子中引入一种适合的取代基，分离所得产物。取代基随后被活化，变成离去基团，被所需新的取代基代替。这种新颖的方法允许向环孢菌素大环的肌氨酸残基中引入广泛多种取代基。下文所用的环孢菌素命名法和编号系统参照J.Kallen等“环孢菌素生物合成、药理学与生物学、和临床应用的最新发展”《生物工程》第2版，H.-J.Rehm and G.Reed,ed.,1997,p535-591,表示如下位置编号式Ⅰ中的字母 环孢菌素A中的氨基酸1A N-甲基-丁烯基-苏氨酸(MeBmt)2B α-氨基丁酸(Abu)3C 肌氨酸(Sar)4D N-甲基-亮氨酸(MeLeu)5E 缬氨酸(Val)6F N-甲基-亮氨酸(MeLeu)7G 丙氨酸(Ala)8H (D)-丙氨酸((D)-Ala)9I N-甲基-亮氨酸(MeLeu)10 K N-甲基-亮氨酸(MeLeu)11 L N-甲基-缬氨酸(MeVal)因此，本专利技术的客体是式Ⅰ化合物 式Ⅰ及其药学上可接受的盐，其中字母A至L代表下列氨基酸的残基A 式Ⅱ的(L)-α-N-甲氨基-β-羟基酸， 式Ⅱ其中R1是正丁基或1-丁烯基，B α-氨基丁酸、α-氨基戊酸(正缬氨酸)、苏氨酸或缬氨酸，C 式Ⅲ的取代的肌氨酸， 式Ⅲ其中X是S-(O)n-R2，其中的n是零、一或二，R2是氢，未取代或取代的、直链或支链的、无环、单环或多环的、饱和或不饱和的低级烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者X是O-R3，其中的R3是氢，未取代或取代的、直链或支链的、饱和或不饱和的、无环、单环或多环的低级烷基，或酰基，或者X是式Ⅳ的锍基， 式Ⅳ其中的R4和R5独立地选自低级烷基、芳基或杂芳基，Y-是一个阴离子，或者X是式Ⅴ基团， 式Ⅴ其中的R6和R7独立地选自低级烷基或芳基，或者一起形成一个环，R8是氢或取代或未取代的低级烷基，Y-是一个阴离子，C 是式Ⅵ的残基，Y-是一个阴离子， 式ⅥD N-甲基-亮氨酸、γ-羟基-N-甲基-亮氨酸、N-甲基-缬氨酸或N-甲基-异亮氨酸，E 缬氨酸，F N-甲基-亮氨酸，G 丙氨酸，H 甘氨酸、(D)-丙氨酸、(D)-丝氨酸、O-羟乙基-(D)-丝氨酸，I,K N-甲基-亮氨酸，和L N-甲基-缬氨酸。A中的1-丁烯基部分优选具有反式构型。低级烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基及其异构体。单环低级烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基。多环低级烷基的实例是二环并己基、降冰片基、二环并辛基。不饱和低级烷基的实例是乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基。这些原子团中的取代基的实例是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、卤素、酰基、羧基、脲基。单烷基氨基的实例是甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、1-戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、异戊氨基、叔戊氨基、新戊氨基、己氨基及其异构体。二烷基氨基的实例是N,N-二甲氨基、N-甲基-N-乙氨基、N,N-二乙氨基、N-丙基-N-甲氨基、N-甲基-N-异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、N-丁基-N-甲氨基及其异构体、N-丁基-N-乙氨基及其异构体、N-丁基-N-丙氨基及其异构体、N,N-二丁氨基及其异构体。二烷基氨基的烷基也可以一起形成一个环。实例是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、N’-烷基哌嗪、氮杂二环并己烷、氮杂降冰片烷、氮杂二环并辛烷。酰基的实例是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基、苯甲酰基、烷氧基羰基。酰基氨基的实例是N-甲酰氨基、N-乙酰氨基、N-叔丁氧基羰基氨基、N-苄氧基羰基氨基、N-苯甲酰氨基、N-邻苯二甲酰。取代的芳基的实例是甲苯基、氯苯基、甲氧基苯基、氨基苯基、二甲氨基苯基、1-萘基、2-萘基。杂芳基的实例是噻唑、噁唑、咪唑、吡啶、吡唑、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并咪唑。锍基的实例是二甲基锍、S-甲基-S-苯基锍、S-甲基-S-烯丙基锍、S-甲基-S-甲酰氨基甲基锍、S-十二烷基-S-甲基锍。式Ⅴ基团的实例是N-甲基-吡啶鎓-2-基硫代、N-甲基-吡啶鎓-4-基硫代、N-甲基-三嗪基硫代、N-甲基-苯并噻唑-2-基硫代、吡啶鎓-2-基硫代甲苯磺酸酯、吡啶鎓-4-基硫代甲苯磺酸酯、吡啶鎓-2-基硫代甲磺酸酯。其中C是被S-R2取代的肌氨酸的式Ⅰ化合物是这样制备的，从其中C是肌氨酸的环孢菌素形成聚阴离子，使这些聚阴离子与适当的含硫亲电子试剂反应，例如二硫化物、硫代亚磺酸盐、氧硫基卤化物或从二硫化物衍生的锍盐。聚阴离子又是这样制备的，在低温下将环孢菌素在一种适当的溶剂中用过量的一种强碱处理。强碱的实例是氨基碱金属，例如氨基化锂、氨基化钠、二异丙氨基化锂或六甲基二硅叠氮化锂(lithium hexamethyl disilazide)。用于这些反应的惰性溶剂实例是四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、甲基叔丁基醚或液氨。其中C是被S-R2取代的肌氨酸的式Ⅰ化合物进而是这样制备的，用硫醇HS-R2交换其中C是被X取代的肌氨酸的式Ⅰ化合物中的取代基X，其中的R2是低级烷基、芳基或酰基，X是式Ⅳ或式Ⅴ残基。其中C是被S-R2——其中R2是氢——取代的肌氨酸的式Ⅰ化合物是这样制备的，将其中C是被S-R2——其中R2是酰基——取代的肌氨酸的式Ⅰ化合物在一种适当的溶剂中用氨、肼、羟胺或它们的有机衍生物处理，例如甲胺、苄胺、甲基肼或二甲基肼。适合于这些反应的溶剂是醇、例如甲醇或乙醇，醚、例如二乙醚、四氢呋喃或二噁烷，或惰性非质子传递溶剂、例如二甲基甲酰胺。所得硫醇可以被分离出来，不过更适宜直接进行烷基化，方法是向这些反应物中加入一种烷基化剂，例如烷基卤化物或醇与硫酸或有机磺酸的酯，有机磺酸例如4-甲苯磺酸、甲磺酸或三本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物 ＊＊＊ 式Ⅰ 及其药学上可接受的盐，其中字母Ａ至Ｌ代表下列氨基酸的残基： Ａ 式Ⅱ的（Ｌ）－α－Ｎ－甲氨基－β－羟基酸， ＊＊＊ 式Ⅱ 其中Ｒ１是正丁基或１－丁烯基， Ｂ α－氨基丁酸、α－氨基戊酸（正缬氨酸）、苏氨酸或缬氨酸， Ｃ 式Ⅲ的取代的肌氨酸， ＊＊＊ 式Ⅲ 其中Ｘ是Ｓ－（Ｏ）↓［ｎ］－Ｒ２，其中的ｎ是零、一或二，Ｒ２是氢，未取代或取代的、直链或支链的、无环、单环或多环的、饱和或不饱和的低级烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者 Ｘ是Ｏ－Ｒ３，其中的Ｒ３是氢，未取代或取代的、直链或支链的、饱和或不饱和的、无环、单环或多环的低级烷基，或酰基，或者 Ｘ是式Ⅳ的锍基， ＊＊＊ 式Ⅳ 其中的Ｒ４和Ｒ５独立地选自低级烷基、芳基或杂芳基，Ｙ↑［－］是一个阴离子，或者 Ｘ是式Ⅴ基团， ＊＊＊ 式Ⅴ 其中的Ｒ６和Ｒ７独立地选自低级烷基或芳基，或者一起形成一个环，Ｒ８是氢或取代或未取代的低级烷基，Ｙ↑［－］是一个阴离子， Ｃ 是式Ⅵ的残基，Ｙ↑［－］是一个阴离子， ＊＊＊ 式Ⅵ Ｄ Ｎ－甲基－亮氨酸、γ－羟基－Ｎ－甲基－亮氨酸、Ｎ－甲基－缬氨酸或Ｎ－甲基－异亮氨酸， Ｅ 缬氨酸， Ｆ Ｎ－甲基－亮氨酸， Ｇ 丙氨酸， Ｈ 甘氨酸、（Ｄ）－丙氨酸、（Ｄ）－丝氨酸、Ｏ－羟乙基－（Ｄ）－丝氨酸，Ｉ，Ｋ Ｎ－甲基－亮氨酸，和 Ｌ Ｎ－甲基－缬氨酸。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：E埃尔莫罗米勒，D布罗斯纳，N马斯洛，HD安布罗西，G贾斯，G费斯彻，
申请(专利权)人：斯凯穆公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]