本发明专利技术涉及环孢菌素类似物的异构体混合物，该类似物在结构上与环孢菌素Ａ相似。该混合物与各异构体、天然存在的环孢菌素和其它现有的环孢菌素和环孢菌素衍生物相比，具有增强的功效和降低的毒性。本发明专利技术实施方案涉及称为ＩＳＡＴＸ２４７的环孢菌素Ａ类似物的顺式和反式异构体及其衍生物。ＩＳＡＴＸ２４７异构体的混合物与天然存在的环孢菌素和其它现有的各种环孢菌素相比，具有增强的功效和降低的毒性的组合。ＩＳＡＴＸ２４７异构体及其烷基化、芳基化、和氘化衍生物可通过立体选择性路线合成，其中具体的反应条件决定了立体选择性的程度。立体选择性路线可利用Ｗｉｔｔｉｇ反应，或含无机元素（如硼、硅、钛、和锂）的有机金属试剂。混合物中各异构体的比例范围是（Ｅ）－异构体：（Ｚ）－异构体＝１０－９０重量％；９０－１０重量％，以混合物的总重量为基础计算。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及与环孢菌素A有关的环孢菌素类似物的异构体混合物。该混合物与各异构体、天然存在的环孢菌素和其它现有的环孢菌素和环孢菌素衍生物相比，具有增强的功效和降低的毒性。此外，本专利技术还涉及生产环孢菌素A类似物异构体的合成路线，这些合成路线因具体反应条件的不同而立体选择性程度不同。参考文献以下的参考文献通过专利或申请编号或作者和年份在括号中引用在本说明书的相关部分1.Bennett，W.M.，“The nephrotoxicity of new and old immunosuppressive drugs，”Renal Failure，Vol.20，pp.687-90(1998). 2.J.-F.Biellmann，J.-B.Ducep in“Allylic and benzylic carbanions substituted byheteroatoms，”Organic Reactions，Vol.27(Wiley，New York，1982)，p.9. 3.H.J.Carlsen et al.in“A Greatly Improved Procedure for Ruthenium TetroxideCatalyzed Oxidations of Organic Compounds，”J.Org.Chem.，Vol.46，No.19，pp3736-3738(1981). 4.T.Chang，L.Z.Benet，M.F.Hebert，“The effect of water-soluble vitamin E oncyclosporine pharmacokinetics in healthy volunteers，”Clin.Pharmacol.Ther.，Vol.59，pp.297-303(1996). 5.M.K.Eberle，F.Nuninger，“Synthesis of the main metabolite(OL-17)of cyclosporinA，”J.Org.Chem.，Vol.57，pp.2689-2691(1992). 6.E.Ehlinger，P.Magnus in“Silicon in synthesis.10.The(trimethylsilyl)allyl anionA β-acyl anion equivalent for the conversion of aldehydes and ketones into γ-lactones，”J. Am.Chem.Soc.，Vol.102，No.15，pp.5004-5011(1980). 7.D.S.Fruman，C.B.Klee，B.E.Bierer，S.J.Burakoff，“Calcineurin phosphataseactivity in T lymphocytes is inhibited by FK506 and cyclosporin A，”Proc.Natl. 8.Granelli-Piperno，L.Andrus，R.M.Steinman，“Lymphokine and nonlymphokinemRNA levels in stimulated human cellskinetics，mitogen requirements，and effectsof cyclosporin A，”J.Exp.Med，Vol.163，p.922(1986). 9.J.R.Hanson，“The Protection of Alcohols，”Protecting Groups in Organic Synthesis，Ch.2，pp.24-25(Sheffield Academic Press，Sheffield，England，1999). 10.M.F.Hebert，J.P.Roberts，T.Prueksaritanont，L.Z.Benet，“Bioavailability ofcyclosporin with concomitant rifampin administration is markedly less thanpredicted by hepatic enzyme induction，”Clin.Pharmacol.Ther.，Vol.52，pp.453-7(1992). 11.R.W.Hoffmann，H.-J Zei，“Stereoselective synthesis of alcohols.8.Diastereoselective synthesis of β-methylhomoallyl alcohols via crotylboronates，”J.Org.Chem.，Vol.46，pp.1309-1314(1981). 12.P.F.Hurdlik and D.Peterson in“Stereospecific Olefin-Forming EliminationReactions of β-Hydroxysilanes，”J.Am.Chem.Soc.，Vol.97，No.6，pp.1464-1468(1975). 13.Y.Ikeda，J.Ukai，N.Ikeda，H.Yamamoto，“Stereoselective synthesis of(Z)-and(E)-1，3-alkadienes from aldehydes using organotitanium and lithium reagents，”Tetrahedron，Vol.43，No.4，pp.723-730(1987). 14.Kobel et al.，Europ.J.Applied Microbiology and Biotechnology，Vol.14，pp.237-240(1982). 15.M.T.Reetz in Organotitanium Reagents in Organic Synthesis(Springer-Verlag，Berlin，1986)，pp.VII，148-149，and 164-165. 16.Rich et al.，J.Med.Chem.，Vol.29，p.978(1986). 17.J.McMurry，Organic Chemistry，5thEd.(Brooks/Cole，Pacific Grove，2000)，pp.780-783. 18.S.L.Schreiber，G.R.Crabtree，“The mechanism of action of cyclosporin A andFK506，”Immunol.Today，Vol.13，pp.136-42(1992). 19.Sketris，R.Yatscoff，P.Keown，D.M.Canafax，M.R.First，D.W.Holt，T.J.Schroeder，M.Wright，“Optimizing the use of cyclosporine in renal transplantation，”Clin.Biochem.，Vol.28，pp.本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种组合物，其特征在于，该组合物含有用１，３－二烯取代基修饰１－氨基酸残基的环孢菌素类似物的异构体混合物，所述二烯取代基的异构体混合物的范围是约１０－９０％的Ｅ－异构体和约９０－１０％的Ｚ－异构体。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：S奈克，RW亚茨科夫，RT福斯特，
申请(专利权)人：伊索泰克尼卡股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]
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