＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及一类由式（Ⅰ）表示的化合物或者它们的药学上可接受的盐，含有这类化合物的药用组合物和治疗由α↓［ｖ］β↓［３］整联蛋白介导的疾病的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本申请按照35USC§119(e)，要求在1998年4月10日呈交的美国临时专利申请系列第60/081,394号的优先权。本专利
本专利技术涉及用作αvβ3整联蛋白拮抗剂的和如此通过抑制或者拮抗αvβ3整联蛋白用于治疗由αvβ3介导的疾病的药用组合物和方法中的药物(化合物)。本专利技术背景整联蛋白是一组介导细胞粘附的细胞表面糖蛋白并由此是在多种生物过程中发生的细胞粘附相互作用的有用介质。整联蛋白为由非共价键连接的α和β多肽亚基组成的异二聚体。目前已经鉴定了十一种不同的α亚基并且已经鉴定六种不同的β亚基。各种α亚基能够与各种β亚基结合形成独特的整联蛋白。鉴定为αvβ3(也称作玻连蛋白受体)的整联蛋白已被鉴定为在多种疾病或疾病状态包括肿瘤转移、实体肿瘤生长(瘤形成)、骨质疏松症、培吉特病、恶性肿瘤体液高钙血症、血管发生包括肿瘤血管发生、视网膜病包括黄斑变性、关节炎包括类风湿性关节炎、牙周病、牛皮癣和平滑肌细胞迁移(例如再狭窄)中起作用的整联蛋白。另外，已发现这样的药物将用作抗病毒剂、抗真菌剂和抗菌药。因此，选择性抑制或拮抗αvβ3的化合物将有利于治疗这样的疾病。已显示αvβ3整联蛋白和其它含有αv的整联蛋白结合多种含有Arg-Gly-Asp(RGD)的基质大分子。含有RGD序列的化合物模拟细胞外基质配体以便结合于细胞表面受体。然而，人们也已知RGD肽对RGD依赖的整联蛋白一般是非选择性的。例如，大多数结合αvβ3的RGD肽也结合αvβ5、αvβ1和αⅡbβ3。已知血小板αⅡbβ3(也称作血纤蛋白原受体)拮抗作用阻断在人体中的血小板聚集。当治疗与整联蛋白αvβ3有关的病症或疾病状态时，为避免出血副作用，开发为抗αⅡbβ3的选择性拮抗剂的化合物将是有益的。肿瘤细胞侵入的发生经过三个步骤的过程1)肿瘤细胞附着于细胞外基质；2)蛋白水解下基质溶解和3)细胞运动穿过溶解的屏障。这个过程能够重复发生并且能够导致转移至远离原来肿瘤的位置。Seftor等(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第89卷(1992)第1557-1561页)已显示αvβ3整联蛋白在黑素瘤细胞侵入中具有生物功能。Montgomery等(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第91卷(1994)，第8856-60页)已证实在人黑素瘤细胞上表达的整联蛋白αvβ3促进生存信号，保护细胞免于编程性细胞死亡。通过αvβ3整联蛋白细胞粘附受体的干扰作用以阻抑肿瘤转移的肿瘤细胞转移途径的介导作用将是有益的。Brooks等(细胞，第79卷(1994)第1157-1164页)已证实αvβ3拮抗剂提供用于治疗瘤形成(抑制实体肿瘤生长)的治疗方法，因为全身性给予αvβ3拮抗剂引起多种组织学上不同的人肿瘤的出人意料的退化。粘附受体整联蛋白αvβ3被鉴定为在小鸡和人中的新生成血管的标记物，因此这样的受体在血管发生或者新血管形成中起着至关重要的作用。血管发生的特征在于平滑肌细胞和内皮细胞的侵入、迁移和增殖。αvβ3拮抗剂通过选择性促进新血管形成中细胞的编程性细胞死亡来抑制这个过程。新的血管生长或者血管发生也有助于病理性状况例如糖尿病性视网膜病包括黄斑变性(Adamis等，Amer.J.Ophthal，第118卷(1994)，第445-450页)和类风湿性关节炎(Peacock等，J.Exp.Med.，第175卷(1992)，第1135-1138页)。因此，αvβ3拮抗剂将是用于治疗与新血管生成有关疾病的有用的治疗药物(Brooks等，科学，第264卷(1994)，第569-571页)。已报道细胞表面受体αvβ3为负责粘附骨头的破骨细胞上的主要的整联蛋白。破骨细胞引起骨吸收，并且当这样的骨吸收活性超过骨形成活性时，这导致骨质疏松症(骨丧失)，该疾病导致增加的骨折、使残废的人数和增加的死亡率。已显示αvβ3拮抗剂为体外和体内有效的破骨细胞活性的抑制剂。αvβ3的拮抗作用导致减少的骨吸收，因此恢复骨形成和骨吸收活性的正常平衡。因此，提供为骨吸收的有效抑制剂并且由此用于治疗或阻止骨质疏松症的破骨细胞αvβ3拮抗剂是有益的。αvβ3整联蛋白在平滑肌细胞迁移中的作用也使其成为用于阻止或抑制新内膜增生的治疗靶，其为血管手术后再狭窄的首要因素(Choi等，J.Vasc.Surg.第19卷(1)(1994)，第125-34页)。经药物阻止或抑制新内膜增生来阻止或抑制再狭窄将是有利的。White(Current Biology，第3卷(9)(1993)，第596-599页)已报道腺病毒使用αvβ3进入宿主细胞。整联蛋白似乎被病毒颗粒的胞吞作用所需要并且可被用于病毒基因组侵入宿主细胞胞质所需要。因此，将发现抑制αvβ3的化合物作为抗病毒药是有用的。本专利技术概述本专利技术涉及一类由式Ⅰ表示的化合物或者它们的药学上可接受的盐 其中 为含有1至4个选自O、N或S的杂原子的、任选不饱和的5-8元单环杂环，其中X1选自CH、CH2、N、NH、O和S；A为 其中Y1选自N-R2、O和S；R2选自H、烷基、芳基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、链烯基、链炔基、酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷氧基羰基、烷硫基羰基、芳硫基羰基、酰氧基甲氧基羰基、以一个或多个选自以下的取代基任选取代的烷基低级烷基、卤素、羟基、卤代烷基、氰基、硝基、羧基、氨基、烷氧基、芳基或以一个或多个卤素、卤代烷基、低级烷基、烷氧基、氰基、烷基磺酰基、烷硫基、硝基、羧基、氨基、羟基、磺酸、磺酰胺、芳基、稠合的芳基、单环杂环或稠合的单环杂环任选取代的芳基，以一个或多个选自以下的取代基任选取代的芳基卤素、卤代烷基、羟基、低级烷基、烷氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基、硝基、烷硫基、烷基磺酰基、磺酸、磺酰胺、羧基衍生物、氨基、芳基、稠合的芳基、单环杂环和稠合的单环杂环，单环杂环和以一个或多个选自以下的取代基任选取代的单环杂环卤素、卤代烷基、低级烷基、烷氧基、氨基、硝基、羟基、羧基衍生物、氰基、烷硫基、烷基磺酰基、磺酸、磺酰胺、芳基或稠合的芳基；或者R2与R7一起形成以一个或多个选自低级烷基、硫代烷基、烷基氨基、羟基、酮基、烷氧基、卤代、苯基、氨基、羧基或羧酸酯和稠合的苯基的取代基任选取代的含有两个氮的4-12元杂环；或R2与R7一起形成含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的、任选不饱和的4-12元杂环；或R2与R7一起形成以一个或多个选自低级烷基、苯基、烷氧基和羟基的取代基任选取代的5-9元杂芳环；或R2与R7一起形成与芳基或杂芳基环稠合的5元杂芳环；R7(当不与R2一起时)和R8独立选自H，烷基，链烯基，链炔基，芳烷基，氨基，烷基氨基，羟基，烷氧基，芳基氨基，酰氨基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，芳氧基，芳氧基羰基，卤代烷基羰基，卤代烷氧基羰基，烷硫基羰基，芳硫基羰基，酰氧基甲氧基羰基，环烷基，双环烷基，芳基，酰基，苯甲酰基，以一个或多个选自以下的取代基任选取代的烷基低级烷基、卤素、羟基、卤代烷基、氰基、硝基、羧基衍生物、氨基、烷氧基、硫代、烷硫基、磺酰基、芳基、芳烷基、以一个或多个选自以下的取代基任选取代的芳基卤素、卤代烷基、低级烷基、烷氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷硫基、卤代烷硫基本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式化合物或者它们的药学上可接受的盐：＊＊＊其中＊＊＊为含有１至４个选自Ｏ、Ｎ或Ｓ的杂原子的、任选不饱和的５－８元单环杂环，其中Ｘ↑［１］选自ＣＨ、ＣＨ↓［２］、Ｎ、ＮＨ、Ｏ和Ｓ；Ａ为＊＊＊其中Ｙ↑［１］选自Ｎ－ Ｒ↑［２］、Ｏ和Ｓ；Ｒ↑［２］选自Ｈ、烷基、芳基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、链烯基、链炔基、酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷氧基羰基、烷硫基羰基、芳硫基羰基、酰氧基甲氧基羰基、以一个或多个选 自以下的取代基任选取代的烷基：低级烷基、卤素、羟基、卤代烷基、氰基、硝基、羧基、氨基、烷氧基、芳基或以一个或多个卤素、卤代烷基、低级烷基、烷氧基、氰基、烷基磺酰基、烷硫基、硝基、羧基、氨基、羟基、磺酸、磺酰胺、芳基、稠合的芳基、单环杂环或稠合的单环杂环任选取代的芳基，以一个或多个选自以下的取代基任选取代的芳基：卤素、卤代烷基、羟基、低级烷基、烷氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基、硝基、烷硫基、烷基磺酰基、磺酸、磺酰胺、羧基衍生物、氨基、芳基、稠合的芳基、单环杂环和稠合的单环杂环，单环杂环和以一个或多个选自以下的取代基任选取代的单环杂环：卤素、卤代烷基、低级烷基、烷氧基、氨基、硝基、羟基、羧基衍生物、氰基、烷硫基、烷基磺酰基、磺酸、磺酰胺、芳基或稠合的芳基；或者Ｒ↑［２］与Ｒ↑［７］一起形成以一个或多个选自低 级烷基、硫代烷基、烷基氨基、羟基、酮基、烷氧基、卤代、苯基、氨基、羧基或羧酸酯、螺二氧戊环和稠合的苯基的取代基任选取代的含有两个氮的４－１２元杂环；或Ｒ↑［２］与Ｒ↑［７］一起形成含有一个或多个选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子的、任选不饱和的４－ １２元杂环；或Ｒ↑［２］与Ｒ↑［７］一起形成以一个或多个选自低级烷基、苯基、烷氧基和羟基的取代基任选取代的５－９元杂芳环；或者Ｒ↑［２］与Ｒ↑［７］一起形成与芳基或杂芳基环稠合的５元杂芳环；Ｒ↑［７］（当不与Ｒ↑［２］一起时）和 Ｒ↑［８］独立选自Ｈ，烷基，链烯基，链炔基，芳烷基，氨基，烷基氨基，羟基，烷氧基，芳基氨基，酰氨基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，芳氧基，芳氧基羰基，卤代烷基羰基，卤代烷氧基羰基，烷硫基羰基，芳硫基羰基，酰氧基甲氧基羰基，环烷基，双环烷基，芳基，酰基，苯甲酰基，以一个或多个选自以下的取代基任选取代的烷基：低级烷基、卤素、羟基、卤代烷基、氰基、硝基、羧基衍生物、氨...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：NS钱德拉库马，BN德赛，B德瓦达斯，R胡夫，IK克汉纳，SN劳，JG里科，TE罗杰斯，PG鲁明斯基，MA鲁瑟尔，Y于，AF加斯基，JW马勒查，JM米亚施罗，
申请(专利权)人：GD瑟尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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