制备逆转录病毒蛋白酶抑制剂中间体的方法技术

含有手性羟乙基胺、羟乙基脲或羟乙基磺酰胺电子等排物的逆转录病毒蛋白酶和肾素抑制剂可以用使用关键的手性胺中间体的多步合成法制备。本发明专利技术是得到对映异构、非对映异构和化学上纯的这些关键手性胺中间体的成本效益高的方法。此方法适合大规模（几千克级）制备。本发明专利技术还包括这些胺中间体的有机和无机酸盐。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为1996年1月18日、申请号为96192444.6的专利技术专利申请的分案申请。
技术介绍
很多含羟乙基胺、羟乙基脲或羟乙基磺酰胺电子等排物的逆转录病毒蛋白酶的合成包括制备一种关键的手性胺中间体。这种关键的手性胺的合成需要由例如L-苯丙氨酸等手性氨基酸出发进行多步合成。关键的手性胺中间体可以通过中间体氨基氯代甲基酮的非对映选择性还原或手性环氧化物的胺开环来制备。本专利技术涉及一种成本效果好的得到对映体、非对映体和化学上纯的手性胺中间体的方法。此方法适用于大规模(几千克级)生产。Roberts等(科学，248，358(1990))，Krohn等(医学化学杂志，344，3340(1991))和Getman等(医学化学杂志，346，288(1993))公开了含有羟乙基胺或羟乙基脲电子等排物的蛋白酶抑制剂的合成，其中包括将由氨基酸出发经多步合成形成的一种环氧化物开环。这些方法的步骤还涉及重氮甲烷以及将一种氨基氯甲基酮中间体还原成氨基醇，然后形成环氧化物。这些合成的总产率低，而且易爆的重氮甲烷的使用进一步妨碍了这些方法在商业上被接受。Tinker等(美国专利4,268,688)公开了一种不对称醛化的催化方法，用于由不饱和烯烃制备旋光活性的醛类。类似地，Reetz等(美国专利4,990,669)公开了旋光活性的α-氨基羧酸或其酯还原，随后用二甲基亚砜/草酰氯或三氧化铬/吡啶将所形成的被保护的β氨基醇氧化。或者是，被保护的α-氨基羧酸或其酯可以用氢化二异丁基铝还原，形成被保护的氨基醛。Reetz等(四面体快报，30，5425(1989))公开了硫内鎓盐和砷内鎓盐的使用及它们与被保护的α-氨基醛生成氨基烷基环氧化物的反应。这一方法的问题是要使用极毒的砷鎓化合物或是使用氢化钠和二甲基亚砜(DMSO)的组合，后者在大量使用时极其危险。氢化钠与二甲基亚砜是不相容的(Sax，N.I.，“工业物质的危险性质”，第6版，Van Nostrand Reinhold公司，1984，p433)。曾报道过氢化钠与过量的DMSO反应发生剧烈的爆炸(“活泼的化学危险品手册”，第3版，Butlerworth，1985 p295)。Matteson等(合成快报，1991，631)报道了外消旋的醛与氯甲基锂或溴甲基锂的加成。J.Ng等(WO 93/23388和PCT/US94/12201，二者均在本文中全文引用作为参考)公开了可用来制备逆转录病毒蛋白酶抑制剂的手性环氧化物、手性氰醇、手性胺及其它手性中间体的制备方法。已使用上述方法或其变型制备了各种酶抑制剂，例如肾素抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂。例如，欧洲专利468641、223437、389898和美国专利4,599,198叙述了含羟乙基胺电子等排物的肾素抑制剂的制备。美国专利5,157,041、WO 94/04492和92/08701(它们均在本文中全文引用作为参考)介绍了含羟乙基胺、羟乙基脲或羟乙基磺酰胺电子等排物的逆转录病毒蛋白酶抑制剂的制备。专利技术概述人类免疫缺陷病毒(HIV)是熟知的人类免疫缺陷综合症(艾滋病)的病原体，它编码三种酶，包括属于天冬氨酸蛋白酶家族的已经充分了解的蛋白酶-HIV蛋白酶。抑制这种酶被认为是一种有希望的治疗艾滋病的方法。一种可能的设计抑制剂的策略涉及向抑制剂中引入羟基乙烯过渡态类似物。采用了羟乙基胺、羟乙基脲或羟乙基磺酰胺电子等排物的抑制剂已发现是高度有效的HIV蛋白酶抑制剂。尽管这些化合物具有潜在的临床重要性，但是由于手性中心数目多，这些化合物的合成困难而且昂贵。需要大规模(几千克级)制备这些抑制剂的有效的方法，以便进行开发、临床研究和成本效益高的药物制备。本专利技术涉及中间体的合成，这些中间体容易适用于手性羟乙基胺、羟乙基脲或羟乙基磺酰胺等逆转录病毒蛋白酶、肾素或其它天冬酰蛋白酶抑制剂的大规模制备。具体地说，该方法包括将所要的手性胺中间体的一种盐沉淀、结晶或重结晶。专利技术详述本专利技术涉及一种制备逆转录病毒蛋白酶抑制剂的方法，该方法使得以工业数量制备下式中间体成为可能 其中R1、R3、P1和P2定义如下。由对映异构上纯的起始物(例如L-苯丙氨酸或D-苯丙氨酸)利用本文和其它文献所述的方法制备一种非对映体的典型作法，会形成范围从约50∶50到约90∶10的含碳醇(-CHOH-)的对映体混合物。所要对映体的分离常常涉及色谱分离。或者是，使用对映体混合物而不经分离，在合成抑制剂的后期阶段得到对映异构上纯的物质。这些方法增大了药物制剂生产的时间和成本。色谱分离提高了制造成本。使用不纯的物质增加了在抑制剂合成的后期步骤中使用的其它反应物的数量，也加大了后期步骤中副产物和产生的废物的数量。另外，这些化合物常常稳定性差，可能不适合大量(几千克量级)长时间贮存或输运。如果药物制剂的生产是在不同地区和/或不同环境下进行的，则这些化合物的贮存与运输稳定性尤其重要。或者是，可以用胺保护基团(例如叔丁氧羰基、苄氧羰基等)按照下述将胺保护起来并用诸如色谱、结晶等方法纯化，随后将胺去保护。这种可选择的方法在抑制剂的全合成中增加了更多的步骤，提高了制造成本。本专利技术涉及一种简单而经济的分离基本上对映异构和/或非对映异构纯形式式I化合物的方法。此方法包括由粗的反应混合物形成和分离出一种式I的盐。该盐可以在反应混合物中形成沉淀。随后将沉淀自合适的溶剂体系中(例如乙醇、甲醇、庚烷、己烷、二甲醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯等或它们的混合物)结晶或重结晶。或者是，反应混合物的溶剂可以在例如真空下除去，然后溶于更合适的溶剂或溶剂混合物中，例如甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氯化碳、己烷、庚烷、石油醚、二甲醚、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等或它们的混合物。也可以通过例如过滤和萃取，除掉反应混合物中的不良物质，例如盐、副产物等。在粗反应混合物溶解之后，如果愿意或者需要，可以将式I化合物的盐沉淀或者结晶与重结晶。这些盐的形成、沉淀、结晶和/或重结晶也可以用水和与水混溶或溶于水的有机溶剂混合物来完成，例如水/甲醇、水/乙醇等。式I的盐的制备方法是，直接向上述的溶液中的反应混合物或粗反应混合物加入一种有机或无机酸，优选至少等摩尔数量，更优选大于等摩尔数量。这类盐可以是一价、二价或三价的酸式盐，可以是一元、二元或三元酸的盐，可以是混合盐或配盐，或是它们的混合物。可以用来形成式I的盐的优选有机酸包括但不限于以下的酸乙酸，乌头酸、己二酸、藻酸、柠檬酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、异柠檬酸、环戊基丙酸、十一烷酸、马来酸、十二烷基磺酸、乙磺酸、苹果酸、葡庚糖酸、庚酸、己酸、富马酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、烟酸、草乙酸、2-萘磺酸、草酸、棕榈酸、果胶酯酸、3一苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、丁二酸、甘油磷酸、丹宁酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸等。更优选的有机酸包括乙酸、樟脑磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、三氟乙酸和草酸。最优选的有机酸包括乙酸、草酸和酒石酸。也可以使用一种有机酸的外消旋混合物或旋光纯的异构体，例如D、L、DL、内消旋、赤型、苏型等异构体。可以用来形成式I的盐的优选的无机酸包括但不本文档来自技高网...

【技术保护点】
非对映异构体纯化方法，其包括：（ａ）制备下式氨基化合物的有机酸盐或无机酸盐＊＊＊其中Ｒ↑［１］代表具有１－１０个碳原子的烷基、为苯基或萘基的芳基、具有３－８个环碳原子的环烷基、具有１－１０个烷基碳原子和３－８个环碳原 子的环烷基烷基或具有１－１０个烷基碳原子的苯基烷基或萘基烷基，它们可以任选地被具有１－１０个碳原子的烷基、卤素、ＮＯ↓［２］、ＯＲ↑［９］或ＳＲ↑［９］基团取代，其中Ｒ↑［９］代表氢、具有１－１０个碳原子的烷基、为苯基或萘基的芳基或具有１－１０个烷基碳原子的苯基烷基或萘基烷基；Ｒ↑［３］代表氢、具有１－１０个碳原子的烷基、具有２－１０个碳原子的链烯基、具有２－１０个碳原子的炔基、具有１－１０个烷基碳原子的羟烷基、具有１－１０个烷基碳原子和１－１０个烷氧基碳原子的烷氧基 烷基、具有３－８个环碳原子的环烷基、具有１－１０个烷基碳原子和３－８个环碳原子的环烷基烷基、具有５或６个环原子并具有一个或多个选自氮、氧、硅和硫的杂原子的杂环烷基、为在各环上有５或６个环原子并含有一个或多个选自氮、氧、硅和硫的杂原子作为环原子的芳族单环、双环或三环杂环的杂芳基、具有１－１０个烷基碳原子和在环上有５或６个环原子并含有一个或多个选自氮、氧、硅和硫的杂原子的饱和杂环的杂环烷基烷基、为任选取代的苯基或萘基的芳基、具有１－１０个烷基碳原子的任选取代的苯基烷基或萘基烷基、具有１－１０个烷基碳原子和在各环上有５或６个环原子并含有一个或多个选自氮、氧、硅和硫的杂原子作为环原子的芳族单环、双环或三环杂环的杂芳烷基、具有１－１０个烷基碳原子的氨基烷基或Ｎ－单取代或者Ｎ，Ｎ－双取代的氨基烷基基团，其中所述的取代基是具有１－１０个碳原子的烷基、为任选取代的苯基或萘基的芳基、具有１－１０个烷基碳原子的任选取代的苯基烷基或萘基烷基、具有３－８个环碳原子的环烷基、具有１－１０个烷基碳原子和３－８个环碳原子的环烷基烷基、在各环上有５或６个环原子并含有一个或多个选自氮、氧、硅和硫的杂原子作为环原子的芳族单环、双环或三环杂环的杂芳基、具有１－１０个烷基碳原子和在各环上有５或６个环原子并含有一个或多个选自氮、氧、硅和硫的杂原子作为环原子的芳族单环、双环或三环杂环的杂芳烷基、为环上有５或６个环原子并具有一个或多个选自氮、氧、硅和硫的杂原子的饱和杂环的杂环烷基或具有１－１０个烷基碳原子和环上有５或６个环原子并具有一个或多个选自氮、...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：JS吴，CA普日贝拉，SH张，
申请(专利权)人：GD瑟尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]