用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒JAK抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了治疗和预防HIV感染的化合物、组合物和方法。所述化合物为吡咯[2,3-b]吡啶和吡咯[2,3-b]嘧啶JAK抑制剂。还公开了这些JAK抑制剂和另外的抗逆转录病毒化合物的组合，所述抗逆转录病毒化合物例如NRTI、NNRTI、整合酶抑制剂、进入抑制剂、蛋白酶抑制剂等。在一个实施方案中，所述组合包括腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和鸟嘌呤核苷抗病毒剂的组合，任选地与至少一种另外的通过不同于核苷类似物的机制起作用的抗病毒剂进一步组合。该组合具有消灭HIV在受感染的患者中存在的可能性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术公开了治疗和预防HIV感染的化合物、组合物和方法。所述化合物为吡咯吡啶和吡咯嘧啶JAK抑制剂。还公开了这些JAK抑制剂和另外的抗逆转录病毒化合物的组合，所述抗逆转录病毒化合物例如NRTI、NNRTI、整合酶抑制剂、进入抑制剂、蛋白酶抑制剂等。在一个实施方案中，所述组合包括腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和鸟嘌呤核苷抗病毒剂的组合，任选地与至少一种另外的通过不同于核苷类似物的机制起作用的抗病毒剂进一步组合。该组合具有消灭HIV在受感染的患者中存在的可能性。【专利说明】用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒JAK抑制剂
技术介绍
1983年，AIDS的病原学原因被确定为人类免疫缺陷病毒(HIV-1)。1985年，据报道，合成核苷3’ -叠氮基_3’ -脱氧胸腺嘧啶核苷(AZT)抑制人类免疫缺陷病毒的复制。从那以后，许多其它合成核苷，包括2’，3’ -双脱氧肌苷(DDI)，2’，3’ -双脱氧胞苷(DDC)，2’，3’_ 双脱氧-2’，3’-双脱氢胸苷(D4T)，((1S，4R)-4_-2-环戊烯-1-硫酸甲醇(ABC)，顺式-2-羟甲基-5- (5-氟胞嘧啶-1-基)_1，3-氧硫杂环戊烷((-)-FTC)，以及(-)_顺式-2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)_1，3-氧硫杂环戊烷(3TC)，已证明可有效对抗HIV-1。在通过细胞激酶细胞磷酸化为5’ -三磷酸盐后，这些合成的核苷并入病毒DNA的生长线，由于没有3’羟基的存在引起链终止。它们也可抑制病毒酶逆转录酶。 HIV-1的耐药变体可在用抗病毒剂长期治疗后出现。药物抗性最典型地通过编码病毒复制中所使用的酶的基因突变而发生，并且在HIV-1的情况下，最典型的酶是逆转录酶，蛋白酶或DNA聚合酶。近来，已经证实通过将化合物与第二种、以及或许第三种抗病毒化合物组合或交替施用能够延长、强化或恢复抗HIV-1感染的药物的效力，上述抗病毒化合物诱导与主要药物(principle drug)导致的不同的突变。可替代地,所述药物的药代动力学、生物学分布或其他参数能够通过这样的组合或交替疗法而发生改变。一般而言，组合疗法通常要优于交替疗法，因为组合疗法对病毒产生多重并行的压力。然而，药物抗性仍可出现，并且还没有鉴定出有效的治疗，这样患者最后可能停止治疗。 使用粘附抑制剂和融合抑制剂以及其它抗病毒药物治疗AIDS已经有点有效。目前对于HIV-1感染的临床治疗包括称为高效抗逆转录病毒疗法(〃HAART〃)的三种药物组合。HAART通常包含核苷逆转录酶抑制剂，非核苷逆转录酶抑制剂和HIV-1蛋白酶抑制剂的不同组合。在顺从的患者中，HAART对于AIDS可有效降低HIV-1感染的死亡率和延缓病程。然而，这些多药疗法不能消除HIV-1并且长期治疗常常导致多药抗性。并且，这些药物中的许多为高毒性的和/或需要复杂的给药方案，这降低了顺从性并限制了效力。因此，存在对于开发预防和治疗HIV-1感染和AIDS的其它药物的持续需求。 具有使采用传统抗逆转录病毒疗法的患者的病毒学失败最小化的组合疗法将是有用的。提供可通过完全破坏所有病毒储库中的病毒来提供对HIV/AIDS治疗的疗法也将是有用的。本专利技术提供此类疗法，以及使用该疗法治疗的方法。 专利技术概述 提供了抗逆转录病毒JAK抑制剂，包括该抑制剂的组合物，以及其用于治疗病毒感染的方法。可使用本文所述化合物治疗的病毒的实例包括HIV (包括HIV-1和HIV-2)，黄病毒科病毒(比如HCV和登革病毒)，以及甲病毒(比如基孔肯雅病毒)。 代表性的JAK抑制剂包括美国专利第7，598，257号中公开的那些，其中的一个实例为鲁索利替尼(Jakafi，Incyte)，其具有如下所示的结构: 【权利要求】1.式A化合物:式A 其中: 或其药学上可接受的盐；其中 R1为式的基团 其中y为O，I或2 ; R4选自由氢，(CrC6)烷基，(CrC6)烷基磺酰基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基组成的组，其中所述烷基，烯基和炔基任选地由氣，羟基，氨基，二氟甲基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C6)酸氧基，(c「c6)烷基氨基，((c「c6)烷基)2氨基，氰基，硝基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或者 R4为(C3-Cltl)环烷基，其中所述环烷基任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，硝基，硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代； R5为(C2-C9)杂环烷基，其中所述杂环烷基必须由一个至五个羧基，氰基，氨基，氘，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO—NH, (C1-C6)烷基氨基-C0.—，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，硝基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，硝基(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基，氨基(C1-C6)酰基，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基，((C1-C6)烷基)2 氨基(C1-C6)酰基，R15R16N--CO--O--, R15R16N--CO--(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S (O) m，R15R16NS (O) m，R15R16NS (O) m (C「C6)烷基，R15S (0) mR16N，R15S (0) mR16 (C「C6)烷基，其中m为0，I或2并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团取代:其中a为0，1，2，3或4 ; 比(:，6€和8各自独立地为0或1 ;d 为 0，1，2 或 3 ； X为S(O)n (其中η为O, I或2);氧，擬基或一C ( = N-氰基)-； Y为S(O)n(其中η为0，I或2);或者羰基；以及 Z 为羰基，C(O) O—, C(O)NR—或 S (O)η(其中 η 为 0，I 或 2)； R6，R7, R8, R9, Rltl和R11各自独立地选自由氢或任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C6)酰氧基，(CrC6)酰氨基，(CrC6)烷基氨基，((CrC6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，硝基，硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代的(C1-C6)烷基组成的组； R12为羧基，氰基，氨基，氧，氘，羟基，三氟甲基，(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氨基(C1-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
式A化合物：式A其中：或其药学上可接受的盐；其中R1为式的基团其中y为0,1或2；R4选自由氢，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷基磺酰基，(C2‑C6)烯基，(C2‑C6)炔基组成的组，其中所述烷基，烯基和炔基任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1‑C4)烷氧基，(C1‑C6)酰氧基，(C1‑C6)烷基氨基，((C1‑C6)烷基)2氨基，氰基，硝基，(C2‑C6)烯基，(C2‑C6)炔基或(C1‑C6)酰氨基取代；或者R4为(C3‑C10)环烷基，其中所述环烷基任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1‑C6)酰氧基，(C1‑C6)酰氨基，(C1‑C6)烷基氨基，((C1‑C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1‑C6)烷基，三氟甲基(C1‑C6)烷基，硝基，硝基(C1‑C6)烷基或(C1‑C6)酰氨基取代；R5为(C2‑C9)杂环烷基，其中所述杂环烷基必须由一个至五个羧基，氰基，氨基，氘，羟基，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷氧基，卤代，(C1‑C6)酰基，(C1‑C6)烷基氨基，氨基(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷氧基‑CO‑‑NH，(C1‑C6)烷基氨基‑CO‑‑，(C2‑C6)烯基，(C2‑C6)炔基，(C1‑C6)烷基氨基，氨基(C1‑C6)烷基，羟基(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷氧基(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)酰氧基(C1‑C6)烷基，硝基，氰基(C1‑C6)烷基，卤代(C1‑C6)烷基，硝基(C1‑C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)酰氨基，(C1‑C6)酰氨基(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷氧基(C1‑C6)酰氨基，氨基(C1‑C6)酰基，氨基(C1‑C6)酰基(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷基氨基(C1‑C6)酰基，((C1‑C6)烷基)2氨基(C1‑C6)酰基，R15R16N‑‑CO‑‑O‑‑，R15R16N‑‑CO‑‑(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷基‑S(O)m，R15R16NS(O)m，R15R16NS(O)m(C1‑C6)烷基，R15S(O)mR16N，R15S(O)mR16(C1‑C6)烷基，其中m为0,1或2并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1‑C6)烷基；或下式的基团取代：其中a为0，1，2，3或4；b，c，e，f和g各自独立地为0或1；d为0，1，2或3；X为S(O)n(其中n为0，1或2)；氧，羰基或‑‑C(＝N‑氰基)‑；Y为S(O)n(其中n为0，1或2)；或者羰基；以及Z为羰基，C(O)O‑‑，C(O)NR—或S(O)n(其中n为0，1或2)；R6，R7，R8，R9，R10和R11各自独立地选自由氢或任选地由氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1‑C6)酰氧基，(C1‑C6)酰氨基，(C1‑C6)烷基氨基，((C1‑C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1‑C6)烷基，三氟甲基(C1‑C6)烷基，硝基，硝基(C1‑C6)烷基或(C1‑C6)酰氨基取代的(C1‑C6)烷基组成的组；R12为羧基，氰基，氨基，氧，氘，羟基，三氟甲基，(C1‑C6)烷基，三氟甲基(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷氧基，卤代，(C1‑C6)酰基，(C1‑C6)烷基氨基，((C1‑C6)烷基)2氨基，氨基(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷氧基‑CO—NH，(C1‑C6)烷基氨基‑CO‑‑，(C2‑C6)烯基，(C2‑C6)炔基，(C1‑C6)烷基氨基，羟基(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷氧基(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)酰氧基(C1‑C6)烷基，硝基，氰基(C1‑C6)烷基，卤代(C1‑C6)烷基，硝基(C1‑C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)酰氨基，(C1‑C6)酰氨基(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷氧基(C1‑C6)酰氨基，氨基(C1‑C6)酰基，氨基(C1‑C6)酰基(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷基氨基(C1‑C6)酰基，((C1‑C6)烷基)2氨基(C1‑C6)酰基，R15R16N‑‑CO‑‑O‑‑，R15R16N‑‑CO‑‑(C1‑C6)烷基，R15C(O)NH，R15OC(O)NH，R15NHC(O)NH，(C1‑C6)烷基‑S(O)m，(C1‑C6)烷基‑S(O)m‑‑(C1‑C6)烷基，R15R16NS(O)m，R15R16NS(O)m(C1‑C6)烷基，R15S(O)mR16N或R15S(O)mR16N(C1‑C6)烷基，其中m为0,1或2并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1‑C6)烷基；R2和R3各自独立地选自由氢，氘，氨基，卤代，羟基，硝基，羧基，(C2‑C6)烯基，(C2‑C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)烷氧基，(C3‑C10)环烷基组成的...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯蒂娜·加维根那诺，雷蒙德·F·斯基那兹，
申请(专利权)人：埃默里大学，
类型：发明
国别省市：美国;US