提供了毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂以及使用它们用于治疗毒蕈碱性乙酰胆碱受体-介导的疾病，例如肺病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及7-氮锗双环庚烷衍生物，该衍生物的药物组合物，以及其治·疗呼吸道的毒蕈碱性乙酰胆碱受体介导的疾病的用途。
技术介绍
从周围神经系统和中枢神经系统中的胆碱能神经元释放的乙酰胆碱通过与两种主要类别的乙酰胆碱受体-烟碱乙酰胆碱受体和毒蕈碱性乙酰胆碱受体-的相互作用而影响很多不同的生物学过程。毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChR)属于具有7个跨膜域的G-蛋白质连接受体的超家族。存在5个mAChR的亚类，称为M1-M5,并且各自是不同基因的产物。这5个亚类各自显示出独特的药理学性质。毒蕈碱性乙酰胆碱受体广泛分布于其中它们介导很多生命功能的脊椎动物器官。毒蕈碱性受体同时可以介导抑制作用和兴奋性作用。例如，在位于气道中的平滑肌中，M3HiAChR介导收缩响应。关于综述，参见Caufield, Pharmac.Ther. M，319 (1993)。在肺中，mAChR已经局部化至气管和支气管、粘膜下腺和抗胆碱能中枢中的平滑肌。毒蕈碱性受体密度在抗胆碱能中枢中的密度最大，然后从粘膜下腺至气管再至支气管平滑肌密度依次降低。毒蕈碱性受体在肺泡中几乎不存在。关于mAChR表达和在肺中的功能的综述，参见 Fryer 和 Jacoby, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 158,154 (1998)。三种亚类的mAChR已经确定为肺中重要的，M1, M2和M3mAChR。位于气道平滑肌的M3HiAChR介导肌肉收缩。M3HiAChR的刺激经由结合刺激性G蛋白质Gq/11 (Gs)活化酶磷脂酶C，导致释放磷脂酰肌醇_4，5- 二磷酸，导致收缩性蛋白质的磷酸化作用。M3HiAChR也可见于肺部粘膜下腺。这种M3HiAChR集体的刺激产生粘液分泌。M2HiAChR占气道平滑肌上胆碱能受体集合的约50-80%。尽管仍不知道准确的功能，但是它们经由抑制cAMP的产生抑制气道平滑肌的含有儿茶酚胺能释放。神经元^!^0^位于神经节后抗胆碱能上。在正常的生理条件下，神经元M2HiAChR提供对乙酰胆碱从抗胆碱能释放的严格控制。抑制性M2HiAChR也已经在一些物类的肺中的交感神经上证实。这些受体抑制去甲肾上腺素的释放，由此降低进入肺的交感神经输入。M1HiAChR发现于肺部抗胆碱能中枢，其中它们用于增强神经传递。这些受体也已经局部化至外周肺软组织，但是它们在软组织中的功能是未知的。肺中毒蕈碱性乙酰胆碱受体功能紊乱已经以多种不同的病理生理状态显现。特别地，在哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中，发炎条件使得丧失抑制性M2毒蕈碱性乙酰胆碱自动受体对供应肺部平滑肌的抗胆碱能的作用，引起乙酰胆碱释放增加然后刺激迷走神经(Fryer等人,LifeSci. 64 449 (1999))。该mAChR功能紊乱导致由M3mAChR的增加刺激介导的气道高敏性和高反应性。因此，有效mAChR拮抗剂的鉴定将用作这些mAChR-介导的疾病状态的治疗法。COPD是不精确的术语，其包括多种渐进性健康问题，包括慢性支气管炎和肺气肿，并且它是全世界死亡率和发病率的主要原因。吸烟是形成CCffD的主要风险因素；美国差不多5千万人仅吸烟，估计3，000人已经养成每日习惯。因此，截止2020年，预计COPD会跃居成为全世界健康负担的前5位。吸入性反抗胆碱能生理作用治疗目前被认为是COPD的一线治疗的“金本位”(Pauwels 等人，Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163,1256 (2001))。尽管大量证据支持使用抗胆碱能治疗法治疗气道反应过度疾病例如COPDJM是相对很少的抗胆碱能化合物可用于临床的肺部指示。更具体地，在美国，抗乙酰胆碱(Atrovent ;也作为与沙丁胺醇组合的可必特(Combivent))和噻托溴铵(tiotropium)(Spiriva)目前是市场上用于治疗反应过度性气道疾病仅有的吸入性抗胆碱能物质。尽管后者是有效的和长效抗毒蕈碱试剂，但是它作为与其它药理学试剂例如沙丁胺醇的组合是不可用的。这似乎是由于噻托溴铵在某些其它试剂存在下缺乏足够的化学稳定性。因此，仍需要新型抗胆碱能试剂，S卩，抑制乙酰胆碱与其受体结合的试剂，其可以与其它药物共配制并且可以便利地施用，例如对于治疗反应过度性气道疾病例如哮喘和COPD时每日施用一次。由于mAChR广泛分布于整个身体内，将抗胆碱能试剂局部和/或表面施用至呼吸道的能力是特别有利的，因为这允许使用较低剂量的药物。而且，设计具有长期作用时间、特别是保留在受体上或由肺保留的局部活性药物的能力，将避免不需要的副作用，该副作用在使用全身性抗胆碱能暴露时会出现。但是，其它毒蕈碱性乙酰胆碱受体-介导的疾病响应于全身性施用。因此，当适于治疗呼吸疾病、或当适于治疗非呼吸疾病时，用于呼吸疾病的药物治疗可以全身性施用。专利技术概述本专利技术提供用于治疗毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChR)介导的疾病的化合物，以及治疗毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChR)介导的疾病的方法，该方法包括施用有效量的立体化学纯的式(I)或式(II)的化合物。本专利技术还涉及抑制乙酰胆碱与其受体结合的化合物。本专利技术还涉及在需要其的受试者中抑制乙酰胆碱与其受体结合的方法，该方法包括向前述受试者施用有效量的立体化学纯的式(I)或式(II)的化合物。本专利技术还提供新型立体化学纯的式(I)或式(II)的化合物，以及包含立体化学纯的式(I)或式(II)的化合物、和可药用赋形剂、载体、或稀释剂的药物组合物。在一种实施方案中，本专利技术提供具有由式(I)所示结构的化合物权利要求1.根据式(I)的立体化学纯M3毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂化合物2.根据式(II)的立体化学纯M3毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂化合物3.根据权利要求2所述的化合物，其中A是基团-C(R1) (R2) (R3)。4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1独立地选自苯基，其任选地取代有烷基、烷氧基、齒素或 COOR基团，例如-C1-C8 烧基、-O-C1-C8 烧基、-F、-Cl、-Br、-I、或-C( = O) -O-C1-C4烧基。5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1是未取代的苯基。6.根据权利要求3所述的化合物，其中R2是环戊基。7.根据权利要求3所述的化合物，其中R3是服。8.根据权利要求3所述的化合物，其中R4和R5独立地选自C1-C4烷基。9.根据权利要求8的化合物，其中R4和R5都是甲基。10.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物选自11.权利要求ι- ο中任一项的化合物，其中选自乙酸根、苯磺酸根(苯磺酸根)、苯甲酸根、苯磺酸根、碳酸氢根、酒石酸氢根、溴离子、依地酸钙、樟脑磺酸根(右旋樟脑磺酸根)、碳酸根、氯离子、氯茶碱、柠檬酸根、乙二胺四乙酸根、乙烷二磺酸根(乙二磺酸根)、乙烷磺酸根(乙磺酸根)、延胡索酸根、葡庚糖酸根(葡庚糖酸根)、葡萄糖酸根、葡糖醛酸根、谷氨酸根、己基间苯二酚酸根、羟基萘甲酸根、马尿酸根、碘离子、羟乙基磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、月桂硫酸根(丙酸酯月桂硫酸根)、苹果酸根、马来酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、甲烷磺酸根、甲基硝酸根、甲基硫酸根、粘酸根、萘甲酸根、萘磺酸根、硝酸根、十八烷酸根、油酸根、草酸根、双羟萘酸根、泛酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·R·菲斯特，G·累死库里欧，M·S·文卡特拉曼，张晓明，
申请(专利权)人：西伦制药公司，
类型：
国别省市：
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