本发明专利技术涉及N-(4-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(形式A-HCl、形式B、形式B-HCl或这些形式的任意组合)的基本上晶体和固态形式，其药物组合物，及采用其的治疗方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4-二 ...的制作方法
本专利技术涉及N-(4-(7-氮杂双环庚-7_基)-2_ (三氟甲基)苯基)-4_氧代-5-(三氟甲基)-1，4- ニ氢喹啉-3-甲酰胺的固态形式，例如晶型，其为囊性纤维化跨 膜传导调节因子(“CFTR”)的调节剂。本专利技术还涉及包括N-(4-(7-氮杂双环庚-7-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-I, 4- ニ氢喹啉-3-甲酰胺的晶型的药物组合物及使用其的方法。
技术介绍
ATP盒转运蛋白(cassette transporter)是一族膜转运蛋白蛋白质,其调节范围广泛的药理学试剂、可能的毒性药物和外源性化学物质以及阴离子的转运。它们是同源膜蛋白，其结合和使用细胞的三磷酸腺苷(ATP)来实现它们的特定活性。已发现，这些转运蛋白中的一些是多药抗药性蛋白质类(例如MDRl-P糖蛋白，或多药抗药性蛋白MRP1)，保护恶性癌细胞免于化疗剂的影响。迄今为止，已经鉴定出了 48种这类转运蛋白，基于它们的序列同一性和功能分为7族。通常与疾病有关的ATP盒转运蛋白家族的ー个成员是cAMP/ATP-介导的阴离子通道，CFTR。CFTR在多种细胞类型(包括吸收和分泌上皮细胞)中表达，其中它调节跨膜的阴离子流通，并调节其他离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能对于维持包括呼吸和消化组织在内的整个身体的电解质转运是非常关键的。CFTR是由约1480个氨基酸构成的，这些氨基酸编码由跨膜结构域的串联重复构成的蛋白质，每个跨膜结构域包含6个跨膜螺旋和I个核苷酸结合结构域。2个跨膜结构域通过ー个具有多个磷酸化位点的大的、极性的、调节性(R)-结构域相连，所述磷酸化位点调节通道活性和细胞运输。已经鉴定出了编码CFTR的基因并测定了其序列(參见Gregory，R. J.等人(1990)Nature 347 :382-386 ；Rich,D.P.等人(1990)Nature347 :358-362)，Riordan, J. R.等人(1989) Science 245:1066-1073)。这个基因的缺陷引起CFTR突变，导致囊性纤维化(“CF”)，是人体最常见致命的遗传性疾病。在美国，囊性纤维化影响约2，500分之ー的婴JL·在一般的美国人口中，高达I千万的人携帯有单个拷贝这样的缺陷基因，但没有明显的不良效果。与此不同的是，具有2拷贝与CF有关的基因的个体会发生CF的致虚弱和致命作用，包括慢性肺病。在患囊性纤维化的患者中，在呼吸上皮中内源性表达的CFTR突变导致顶膜的阴离子分泌減少，使离子和液体转运失衡。所导致的阴离子转运的減少使得CF患者的肺粘液蓄积增加并伴随最终导致死亡的微生物感染。除了呼吸性疾病，CF患者典型地具有胃肠方面的问题和胰功能不全，如果不治疗的话，会导致死亡。此外，大部分患有囊性纤维化的男性都不能生育，而患囊性纤维化的女性则生育力降低。与2拷贝和CF有关的基因所帯来的严重后果不同的是，携帯有单个拷贝与CF有关的基因的个体显示出对霍乱和腹泻导致的脱水的抵抗力增强——可能解释了 CF基因在这个人群中的相对高频率出现。CF染色体的CFTR基因的序列分析显示了很多导致疾病的突变(Cutting，G. R.等人(1990)Nature 346 :366-369 ；Dean, Μ.等人(1990) Cell 61 :863 :870 ;和 Kerem, B-S.等人(1989) Science 245 1073-1080 ；Kerem, B-S 等人(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87 8447-8451)。迄今为止，已经鉴定出了 1000种以上的引起疾病的CF基因突变(http://www. genet, sickkids. on. ca/cftr/app)。最常见的突变是在CFTR氨基酸序列的508位上苯丙氨酸的缺失，一般称作AF508-CFTR。这种突变在约70%的囊性纤维化病例中都会发生，与严重的疾病有关。 AF508-CFTR中残基508的缺失妨碍了初生蛋白正确折叠。这导致该突变蛋白不能退出ER，和抵达质膜。结果，膜中存在的通道数量远小于表达野生型CFTR的细胞中所观察到的数量。除了运输受损，该突变导致通道门控缺陷。这样加起来，膜中通道数量減少和门控缺陷导致通过上皮的阴离子转运減少，导致离子和液体转运出现缺陷(Quinton，P.Μ. (1990), FASEB J. 4 :2709-2727)。但是，研究已经显示出，尽管比野生型CFTR少，膜中数量减少的 AF508-CFTR 是有功能的。(Dolmans 等人(1991)，Nature Lond. 354 :526-528 ;Denning 等人，出处同前；Pasyk 和 Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270 :12347-50)。除了AF508-CFTR、R117H-CFTR和G551D-CFTR以外，导致运输、合成和/或通道门控缺陷的其他的引起疾病的CFTR突变可以被上调或下调，以改变阴离子分泌并改变疾病进程和/或严重性。尽管除了阴离子外CFTR还转运多种分子，但是显然，这种作用(转运阴离子，氯离子(chloride)和碳酸氢根(bicarbonate))代表了跨上皮细胞转运离子和水的重要机制中的ー个要素。其他要素包括上皮Na+通道、ENaC、Na+/2Cl7K+共转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道，它们负责将氯离子吸收到细胞中。这些要素一起运作，以通过它们在细胞中的选择性表达和定位实现跨上皮细胞的定向转运。通过存在于顶膜上的ENaC和CFTR与在细胞的基底外侧表面上表达的Na+-K+-ATP酶泵和Cl—通道之间的协调性活性，发生了氯离子的吸收。氯离子从腔侧的继发性主动转运导致细胞内的氯离子蓄积，接着可被动地通过Cl—离子通道离开细胞，导致矢量转运。基底外侧表面上的Na+/2C17K+共转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道和腔侧上的CFTR的排列，通过腔侧上的CFTR来协调氯离子的分泌。由于水可能从不自己主动转运，因此它依靠钠和氯离子的总体流量产生的微小的跨上皮渗透梯度流过上皮。推定因CFTR中的突变导致的碳酸氢根转运缺陷导致ー些分泌功能缺陷。例如，夢见“Cystic fibrosis: impaired bicarbonate secretionand mucoviscidosis,，，Pau丄M.Quinton, Lancet 2008 ;372:415-417。与中度CFTR功能障碍相关的CFTR中的突变还明显存在于患有与CF共有ー些疾病表现、但不满足CF诊断标准的疾病的患者中。它们包括先天性双侧输精管缺失、特发性慢性胰腺炎、慢性支气管炎和慢性鼻鼻窦炎(rhinosinusitis)。认为突变体CFTR与修饰基因或环境因素一起是危险因素的其他疾病包括原发性硬化性胆管炎、变应性支气管肺曲菌病和哮喘。还显示吸烟、缺氧和诱导含氧量低信号传导的环境因素损害CFTR功能并且可以引起ー些呼吸道疾病的形式，例如慢性支气管炎。可能因缺陷性CFTR功能导致、但不满足CF诊断标准的疾病本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：章蓓莉，M·克拉维克，B·路易西，A·梅德克，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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